La fisiopatología de la preeclampsia revela los siguientes procesos: una reducción inicial en la invasión del trofoblasto hacia los vasos espirales maternos, provoca una deficiente transformación de estos vasos de resistencia en vasos de capacitancia.⁴

Los vasos espirales maternos mantienen su capacidad de contracción, que provoca un flujo intermitente de sangre hacia la placenta asociado a un aumento en la presión de perfusión; lo que generaría un continuo estrés de roce sobre las vellosidades placentarias, sobre todo del sincitio trofoblasto (el cual está en directo contacto con la circulación materna).⁴⁾ Estos fenómenos desencadenan daño celular, que provoca desprendimiento y liberación de fragmentos celulares desde la placenta hacia la circulación materna. En su interior estos fragmentos celulares llevan elementos nocivos para el endotelio materno tales como fosfolípidos modificados; proteínas antiangiogénicas, entre ellas el receptor soluble del factor de crecimiento de endotelio vascular tipo 1 o el receptor soluble de endoglina; radicales libres, purinas, etc.⁴ Los “factores” o “moléculas” generadas serán las responsables de provocar una respuesta inflamatoria exacerbada, disfunción endotelial y con ello vasoconstricción que conduce a hipertensión y endoteliosis glomerular con proteinuria a nivel materno. Al mismo tiempo, estos cambios generan un círculo vicioso que afectan continuamente el flujo sanguíneo placentario, y con ello, nuevamente comprometen la función endotelial materna. A su vez, la disfunción endotelial materna, provoca similar alteración a nivel fetal; lo cual se traduce en mayor riesgo cardiovascular luego del embarazo tanto en la madre como en su descendencia.⁴

La patogenia de la preeclampsia no está completamente dilucidada, pero en las últimas décadas se han logrado múltiples avances. La placenta siempre ha sido una figura central en la etiología de la preeclampsia, lo que es confirmado al demostrar que la extirpación de la placenta es necesaria para que los síntomas disminuyan. El examen histológico de placentas de embarazos con preeclampsia avanzada revela a menudo numerosos infartos placentarios y estrechamiento esclerótico de arteriolas. La invasión trofoblástica defectuosa con hipoperfusión útero-placentaria asociada conduce a la preeclampsia. Así, se desarrolló un modelo de dos etapas: remodelación incompleta de la arteria espiral en el útero que contribuye a la isquemia placentaria (etapa 1) y la liberación de factores antiangiogénicos de la placenta isquémica a la circulación materna que contribuye al daño endotelial (etapa 2).⁵

Aunque la preeclampsia se caracteriza por la coexistencia de hipertensión y proteinuria estos signos suelen estar precedidos por aumento de los niveles de ácido úrico que ocasionan una disminución en la producción de óxido nítrico a nivel del trofoblasto, con interferencia de la invasión trofoblástica normal y comprometiendo así el transporte de oxígeno y nutrientes a la placenta.²

El ácido úrico es un producto de la degradación de las xantinas catalizada por la enzima xantina deshidrogenasa/xantina oxidasa (XDH/XO).⁶ El anión superóxido se genera por acción de la xantina oxidasa, de la que hay descrita una forma circulante que se une a las células endoteliales provocando una lesión oxidativa local. La eliminación del ácido úrico depende de una adecuada función renal. Se trata de una sustancia poco soluble habitualmente presente en bajas concentraciones (menos de 6 mg/dL). Por su capacidad de neutralizar al anión superóxido, al radical hidroxilo y al oxígeno singlete o singulete (variante de oxigeno activado; O-O:), constituye un antioxidante, pero en ausencia de otros antioxidantes (como el ácido ascórbico) se comporta como oxidante, en su forma de radical urato.⁴

Es utilizado como marcador de daño renal y factor de riesgo de morbilidad materna y neonatal en embarazos con preeclampsia. Así, las mujeres hipertensas e hiperuricémicas tienen mayor riesgo de parto pretérmino, retardo de crecimiento intrauterino (RCIU) y preeclampsia de origen temprano (antes de las 34 semanas), que aquellas mujeres con embarazos normales o mujeres preeclámpticas sin hiperuricemia.⁷

El adecuado desarrollo de la placenta requiere la transformación del trofoblasto de un tipo celular proliferativo a uno tipo invasivo para penetrar en las arterias espiraladas de la decidua materna. Conociendo la invasión trofoblástica normal y las similitudes genotípicas y funcionales entre las células del trofoblasto y las endoteliales, se considera que el ácido úrico inhibe la proliferación y la migración de células endoteliales de la vena umbilical humana. El probenecid (inhibidor del transporte de aniones orgánicos) atenúa estos efectos; además disminuye la producción de óxido nítrico (vaso dilatador) a nivel endotelial y ejerce la misma acción sobre el trofoblasto, e interfiere con la invasión trofoblástica normal y compromete así el transporte de oxígeno y nutrientes a la placenta. El hecho de que sus concentraciones se encuentran elevadas desde la semana 10 de gestación, o antes, respalda la posibilidad de esta secuencia de eventos. También existe una producción local aumentada de ácido úrico por elevaciones en la cantidad y en la actividad de la xantina oxidasa en el citotrofoblasto invasor de las mujeres con preeclampsia.^7,8) Los cristales de ácido úrico ocasionan daño en la interfaz materno-fetal causando inflamación y difusión placentaria que conduce a retardo en el crecimiento fetal, sincitialización anulada y aumento de la apoptosis del trofoblasto.⁹

El ácido úrico tiene efectos proinflamatorios a nivel de las células del músculo liso que pueden atenuarse con la adición de antioxidantes, lo cual indicaría una participación del radical urato. Esos efectos consisten en un aumento de la producción de factor de crecimiento derivado de las plaquetas, vasoconstrictores como tromboxano y angiotensina II; y marcadores de inflamación como la proteína C-reactiva; lo mismo podría ocurrir en la placenta de las mujeres con preeclampsia.¹⁰

La regulación hemodinámica del sistema vascular placentario depende exclusivamente de la producción local o la presencia de sustancias circulantes, como el óxido nítrico derivado del endotelio. El ácido úrico inhibe la óxido nítrico sintetasa endotelial y aumenta la expresión de ciclooxigenasa 2 con incrementos en la producción de tromboxano. Estas acciones favorecerían la vasoconstricción, comprometiendo la perfusión de la placenta y por lo tanto, el crecimiento fetal.⁸

La disfunción renal generalmente se caracteriza por hiperplasia yuxtaglomerular, atrofia de la mácula densa, arteriolopatía aferente, hipertrofia glomerular y glomeruloendoteliosis.¹³

La drepanocitosis es la anemia hemolítica congénita más frecuente en el mundo. Es el resultado de una mutación puntual de la hemoglobina que determina la síntesis de una proteína anormal denominada hemoglobina S (HbS), que en estado de desoxigenación polimeriza y produce la falciformación del hematíe.^15,16 Lo hematíes falciformes tienen una sobrevida acortada y, en determinadas circunstancias causan vasoclusión, fundamentalmente la microcirculación. Estos hechos dan lugar a las crisis vasooclusivas dolorosas (CVOD) y a la anemia hemolítica, que marcan en gran medida el cuadro clínico de la enfermedad.¹⁵

La oclusión vascular es un proceso complejo en el que participan muchos factores: la deshidratación del glóbulo rojo, alteraciones de su membrana, aumento de su adhesión al endotelio, alteraciones intrínsecas de las células endoteliales y otros.¹⁷

El endotelio participa activamente en el proceso de la oclusión vascular, presenta alteraciones histológicas en casi todos los órganos y en los sitios en que existe hiperplasia de la íntima se observa la formación de trombos. Se encuentra bajo la influencia de un conjunto de estímulos que lo conducen a un estado de activación crónica, con un número alto de células endoteliales que expresan moléculas de adhesión como (VCAM-1) e inmunocomplejos (IC).

La disminución del óxido nítrico y el aumento de la endotelina-1 tienen acciones esenciales en el tono vasomotor y en las alteraciones del endotelio. El óxido nítrico es un potente vasodilatador y regula la adherencia de las células, la expresión de α1 microglobulina (AM-1), E selectina y P selectina, la agregación plaquetaria y la producción de eicosanoides como la prostaciclina. La endotelina-1 es un potente vasoconstrictor y tiene un carácter proinflamatorio. Modelos experimentales de hipoxia-reoxigenación apoyan la hipótesis de que la oclusión microvascular es una forma de daño de reperfusión en la que el estrés oxidativo y la inflamación llevan al daño crónico de los órganos.¹⁷

Debido a todas las complicaciones propias de la enfermedad como las alteraciones vasculares, de la coagulación, en la función y activación del endotelio y las crisis más frecuentes en estos individuos se hace aún más complejo y peligroso el proceso de gestación ya que la morbilidad aumenta del primero al tercer trimestre aproximadamente en el 80 %.¹⁸ Estudios realizados muestran que en la embarazada con drepanocitosis existe mayor riesgo de preeclampsia, parto pretérmino, recién nacidos bajo peso y nacidos muertos.^18,19,20

La drepanocitosis cursa con anoxia tisular y la placenta no está exenta de que zonas de tejido se necrosen por secuestro de eritrocitos en la circulación que la perfunde. Se manifiestan cambios degenerativos del trofoblasto por falta de oxígeno y necrosis tisular observados por métodos microscópicos, dado que los eritrocitos anormales no aportan la cantidad suficiente de oxígeno; con expresión de la reacción de Tenney-Parker, indicativa de la hipoxia crónica, localizada en regiones de mala perfusión placentaria de origen materno o fetal.¹⁴

Si el infarto placentario es considerado como una lesión de las vellosidades, degenerativa, la oclusión vascular materna y el embarazo con drepanocitosis transcurre con crisis vasoclusivas, las consecuencias adversas para el feto son obvias. En gran parte, las manifestaciones fetales son paralelas a las maternas, es decir, que mientras la enfermedad no comprometa la oxigenación materna, el pronóstico fetal es bueno. Sin embargo, se ha encontrado que hay mayor asociación de infertilidad, aborto espontáneo, nacidos muertos, restricción del crecimiento intrauterino y trabajo de parto prematuro en mujeres con drepanocitosis.²¹

Por todo lo antes expuesto se considera que en la preeclampsia la elevación del ácido úrico ocasiona daño a nivel placentario, endotelial, al sistema vascular materno que a su vez retarda el crecimiento fetal intrauterino, potencia los nacimientos bajo peso y prematuros; por estas complicaciones si las gestantes tienen una enfermedad de base como la drepanocitosis que por su fisiopatología también manifiesta las complicaciones anteriores entonces hay que tener una vigilancia extrema y seguimiento multidiciplinario.

En síntesis, el ácido úrico constituye un biomarcador útil y de alarma en el diagnóstico de la preeclampsia, una de las peores complicaciones que provoca tanto para la vida materna como para su descendencia, siendo la gestante con drepanocitosis una paciente de muy alto riesgo de parto pretérmino, prematuridad, bajo peso al nacer, nacidos muertos e infarto placentario.