ARTÍCULO DE REVISIÓN

 

Inducción de células t reguladoras por estatinas: alternativa terapéutica para el control del asma extrínseca

 

Induction of regulatory t cells by statins: alternative therapy for the control of extrinsic asthma

 

 

Yurany Blanquiceth M, MSc. Ana Lucía Rodríguez P, DSc. Carlos Julio Montoya G, DSc. Paula Andrea Velilla H

Grupo Inmunovirología, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.

 

 

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RESUMEN

El asma bronquial extrínseca se origina por una reacción inmunológica de hipersensibilidad tipo I, desencadenada principalmente por alérgenos ambientales. Clásicamente, la respuesta inmune mediada por células T CD4⁺ con perfil Th2 determina las principales características de esta enfermedad, con la infiltración de eosinófilos y basófilos que median la inflamación crónica de las vías aéreas. Se ha observado que las células T reguladoras pueden actuar como moduladores endógenos durante los procesos asmáticos, controlando la exacerbación de las crisis y disminuyendo el daño tisular. Aunque los glucocorticoides son el principal tratamiento para el asma, solo alivian temporalmente los síntomas y se asocian con efectos adversos y aparición de resistencia, lo cual ha incentivado el desarrollo de alternativas terapéuticas que modulen la respuesta inmune y controlen la inflamación crónica. Recientemente, se ha postulado que las estatinas podrían ser una alternativa promisoria para disminuir la respuesta inflamatoria y disminuir la morbilidad asociada a esta enfermedad, debido a su gran potencial inmunomodulador, entre los que se destaca la inducción de células T reguladoras.

Palabras clave: asma extrínseca, células T reguladoras, FOXP3, estatinas, inmunomodulación.

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ABSTRACT

Extrinsic asthma is caused by an immunological type I hypersensitivity reaction triggered mainly by environmental allergens. Usually, immune response mediated mainly by CD4 + T cells with Th2 profile determines the main features of extrinsic asthma, including infiltration of eosinophils and basophils that mediate chronic inflammation of the airways. It has been observed that regulatory T cells may act as endogenous modulators during asthmatic processes, controlling crisis exacerbation and decreasing tissue damage. Although glucocorticoids are the main treatment for asthma, these only relieve symptoms temporarily and are associated with adverse effects and development of resistance, which has encouraged the development of alternative therapies that modulate the immune response and control chronic inflammation. Recently, it has been postulated that statins may be a promising alternative to reduce the inflammatory response and decrease the morbidity associated with this disease, due to its great immunomodulator potential, especially in the induction of regulatory T cells.

Keywords: extrinsic asthma, regulatory T cells, FOXP3, statins, immunomodulation.

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INTRODUCCIÓN

El asma bronquial extrínseca es una enfermedad inflamatoria crónica multifactorial considerada un problema de salud pública, ya que afecta alrededor de 334 millones de personas en todo el mundo, con un aumento considerable en la prevalencia en las últimas tres décadas, especialmente en los países occidentales.¹ Anualmente mueren en el mundo 250 000 personas por esta causa, y en América Latina, en particular, la prevalencia del asma varía del 5,7 % al 16,5 % en la población pediátrica, el grupo generacional más afectado. ²

El asma es considerada una enfermedad heterogénea causada por múltiples factores, tanto ambientales como genéticos, por lo cual presenta una gran variabilidad en las manifestaciones clínicas, las alteraciones fisiopatológicas, así como en la respuesta al tratamiento. ³ Según el grupo “Global strategy for asthma management and prevention" (GINA), el asma se define como "un trastorno inflamatorio crónico de las vías aéreas en la que varios tipos de células y factores celulares contribuyen con la fisiopatología de la enfermedad” .⁴ La inflamación crónica está asociada con la hiperreactividad de las vías respiratorias que conduce a episodios recurrentes de sibilancias, dificultad para respirar y tos, especialmente en la noche o en la mañana; estos episodios se asocian generalmente a obstrucción variable del flujo aéreo, que aunque puede ser reversible de forma espontánea, en la mayoría de los casos requiere de tratamiento.⁵

Tradicionalmente, la inmunopatogénesis del asma (figura) se ha asociado con una respuesta inflamatoria mediada por linfocitos del tipo Th2, específica contra un alergeno ambiental y caracterizada por la producción de IL-4, IL-5 e IL-13. Sin embargo, investigaciones recientes sugieren que otras subpoblaciones de células T CD4⁺ como las Th1, Th17, células T CD8⁺, células NKT y células T gamma-delta también contribuyen con un ambiente inflamatorio que promueve la reactividad de las vía aéreas y el remodelamiento bronquial en la fase crónica.^6,7 Asimismo, se han dilucidado varios mecanismos reparadores endógenos que ayudan a resolver o que limitan la excesiva respuesta inflamatoria del asma, como los desplegados por las células T reguladoras CD4⁺ FOXP3⁺ (Treg).⁸ Esta característica en particular, las convierte en un blanco terapéutico promisorio para el control del asma.

A pesar de que los glucocorticoides (GC) constituyen la terapia de elección para el tratamiento del asma, alrededor del 5 % al 10 % de los pacientes con asma grave no responde a este tratamiento o desarrollan efectos secundarios.⁹ Por esta razón, la búsqueda de alternativas terapéuticas de fácil administración, seguras y con potencial inmunomodulador constituye un tópico de interés. Un ejemplo de este tipo de alternativa son las estatinas, fármacos que debido a su acción antinflamatoria e inmunomoduladora podrían contribuir con el control de la inflamación y la respuesta inmune exacerbada en diferentes contextos clínicos, como es el caso del asma, en el cual podrían controlar la hiperreactividad de las vías áreas.¹⁰

 

ASMA BRONQUIAL EXTRÍNSECA: INMUNOPATOGÉNESIS

Este tipo de asma se origina por una reacción de hipersensibilidad tipo I, desencadenada principalmente por alérgenos ambientales derivados de granos de polen, ácaros del polvo doméstico, pelos y epitelio de mascotas, entre otros. La exposición al alergeno desencadena una respuesta mediada por células T CD4⁺ con perfil de diferenciación tipo Th2, la cual depende, no solo de la presentación antigénica por parte de las células dendríticas, sino de las exposiciones repetidas al alergeno y la presencia de adyuvantes ambientales.¹¹

Esta polarización de la respuesta inmune tipo Th2 determina las características fundamentales del asma, como la síntesis de IgE específica de alergeno inducida por la IL-4 y la IL-13, y el reclutamiento y activación de eosinófilos y mastocitos dependientes de IL-5 e IL-9, respectivamente.¹² Esta IgE específica se une a los receptores Fc épsilon de alta afinidad (FcεRI), expresados en la superficie de los mastocitos presentes en la capa subepitelial de las vías aéreas. Después de una nueva exposición al mismo alergeno, este se une a la IgE que se encuentra en la membrana de estas células e induce la degranulación y la producción de diversos mediadores inflamatorios, como la histamina, leucotrienos y citocinas, entre otros, responsables de la sintomatología del asma.⁷

La exposición recurrente a los alergenos ambientales y el desencadenamiento de estos brotes inflamatorios posibilita el reclutamiento y activación de diferentes subpoblaciones celulares, lo que conduce a inflamación crónica y remodelamiento del tejido bronquial, que involucra cambios no solo en la pared de las vías respiratorias (aumento del músculo liso bronquial, edema, infiltración por células inflamatorias, hipertrofia glandular y depósito de tejido conectivo), sino también de la membrana basal reticular (aumento de fibronectina y colágeno) y una hiperplasia de las glándulas mucosas asociada con hipersecreción de moco. Estos eventos promueven la bronco-obstrucción y la hiperreactividad de las vías aéreas, que origina una mayor sensibilidad y reactividad a los estímulos y una pobre respuesta al tratamiento de corto término.¹³

Recientemente se ha sugerido que las células Treg representan uno de los mecanismos reparadores necesarios para controlar la activación y función de diferentes poblaciones celulares, así como el remodelamiento de las vías aéreas, la hipersecreción de moco y la síntesis de colágeno, eventos que de manera característica se observan durante la inflamación crónica del asma.

 

CÉLULAS T REGULADORAS: UN MECANISMO ENDÓGENO PARA EL CONTROL DEL ASMA

Las células Treg constituyen una subpoblación de células T CD4⁺ caracterizadas por inhibir potentemente, tanto in vitro como in vivo, la activación y expansión de diferentes poblaciones celulares; comprenden un grupo heterogéneo de subpoblaciones que se clasifican de acuerdo con su origen en células Treg tímicas (tTreg) y células Treg periféricas (pTreg). ¹⁴

Las tTreg se diferencian en el timo a partir de células T precursoras inmaduras CD4⁺ CD8⁺ y expresan de manera constitutiva altos niveles de la molécula CD25 (cadena alfa del receptor de la IL-2) y del factor de transcripción FOXP3 (factor de transcripciónforkhead caja P3); este último se ha definido como una molécula de linaje esencial para su desarrollo y función.¹⁵

Las pTreg se diferencian en la periferia en presencia de dosis subóptimas de antígeno y de señales recibidas de la IL-2, el TGF-β (factor de crecimiento transformante beta) y del ácido retinoico, señales que inducen la expresión transitoria del factor de transcripción FOXP3 en las células T convencionales que adquiere un fenotipo regulador.¹⁶ Adicionalmente, existen otras subpoblaciones de células Treg que, aunque no expresan FOXP3, se diferencian en los tejidos periféricos y modulan la respuesta inmune al producir IL-10 y TGF-β, conocidas como células Tr1 y células Th3, respectivamente.¹⁷

El efecto protector de las células Treg en el asma ha sido dilucidado a través del modelo murino de asma inducido por ovoalbúmina (OVA). Kearly y colaboradores, a través de la transferencia in vivo de células Treg a ratones asmáticos, demostraron una reducción de los eventos inflamatorios.¹⁸ Con otra estrategia experimental, esta vez eliminando in vivo las células T CD25 ⁺ con anticuerpos anti-CD25, se observó un aumento en el reclutamiento de eosinófilos en fluidos de lavado bronco-alveolar de animales asmáticos, comparados con los animales control.¹⁹

Se han descrito algunos mecanismos a través de los cuales las células Treg disminuyen el grado de severidad del asma (figura). Entre ellos la producción de IL-35 que suprime la inflamación de las vías aéreas mediada por las células Th17.²⁰

Asimismo, la molécula OX40, también conocida como CD134 (un miembro de la superfamilia de los receptores del TNF expresado en las células Treg), interactúa con OX40-ligando de los mastocitos e inhibe su degranulación.²¹

El receptor PD-1 (proteína de muerte celular programada 1) también ha demostrado ser importante para el control del asma, ya que su bloqueo in vivo está asociado con una menor expresión transcripcional de CTLA-4 (antígeno 4 asociado al linfocito T citotoxico) y FOXP3 en células Treg y un aumento concomitante de IL-4, IL-5 e IL-13 en el lavado bronco-alveolar.²² La expresión de CTLA-4 también es importante para el control del asma, ya que la vacunación con DNA codificante para la molécula CTLA-4, en un modelo de asma inducido con OVA, evitó el desarrollo de hiperreactividad de las vías aéreas y la reducción de células Treg, lo que favorece la disminución de las concentraciones de IL-4, IL-5 y del reclutamiento de eosinófilos en lavado bronco-alveolar, así como de la IgE en suero.²³ A su vez, las células Treg Tr1 y Th3 también contribuyen al control del asma, inhibiendo la activación y diferenciación de las células T CD4⁺ hacia un perfil Th2, a través de la secreción de citocinas inmunomoduladoras como TGF-β y IL-10, o ambas.⁸

La importancia de las células Treg durante el asma también se infiere por las alteraciones encontradas en pacientes asmáticos, no solo en la frecuencia de estas células sino también en su fenotipo, función y capacidad migratoria. Por ejemplo, en niños asmáticos se ha demostrado una menor frecuencia de estas células en el espacio bronco-alveolar y una capacidad reducida para suprimir la respuesta Th2 comparada con los controles sanos.²⁴ Es posible que esta disminución en la frecuencia de células Treg en el sitio de la inflamación se deba a deficiencias en su respuesta quimiotáctica; Nguyen y col encontraron que las células Treg de pacientes asmáticos exhibían deficiencias en la respuesta quimiotáctica mediada por CCL1 (ligando 1 de quimioquina CC), en comparación con los controles sanos.²⁵

Además de las alteraciones en su capacidad migratoria, estas células exhiben menor expresión de FOXP3, CTLA-4, GITR (factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides ) y CD95 (Fas, receptor de muerte), comparado con controles sanos, lo cual está asociado con la gravedad de la enfermedad.²⁶

De otro lado, individuos con mutaciones en FOXP3 que causan defectos funcionales en las células Treg, no solo son más susceptibles a procesos autoinmunes sino también alérgicos.²⁷ Finalmente, el predominio de las células Th17 sobre las células Treg en sangre periférica se ha asociado con mayor gravedad del asma.²⁸ Es por esto que el impacto de las terapias debería concentrase en las células Treg a través de la modulación, no sólo de su frecuencia, sino también de su función.

 

ESTATINAS: FÁRMACOS PROMISORIOS PARA EL TRATAMIENTO DEL ASMA

Recientemente se ha sugerido que las estatinas pueden modular los eventos inflamatorios que se presentan en la fisiopatología del asma; ^29-31 aunque la información es limitada, constituyen una alternativa promisoria para el control de esta enfermedad. Tradicionalmente, estos fármacos han sido utilizados para reducir la frecuencia y gravedad de enfermedad cardio y cerebrovascular, por limitar la tasa de biosíntesis y reducir los niveles intracelulares de colesterol.³² Este efecto es mediado por la inhibición competitiva de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-Coenzima A reductasa, la que es necesaria para la generación de L-mevalonato, precursor del colesterol y de compuestos isoprenoides.³³ Gran parte de los efectos benéficos de las estatinas se han atribuido no solo a su acción hipolipemiante, sino a la disminución de los compuestos isoprenoides no esteroideos,³⁴ como el farnesil pirofosfato (FPP) y el geranilgeranil pirofosfato (GGPP), moléculas clave para la prenilación postraduccional de proteínas como las pequeñas proteínas unidoras de GTP pertenecientes a las familias Ras, Rho y Rab, entre otras.³⁵ Estos efectos biológicos relacionados con la inhibición de compuestos isoprenoides son llamados comunmente "efectos pleiotrópicos", entre los que se destaca la reducción del daño oxidativo, la acción antitrombótica y la acción antinflamatoria e inmunomoduladora, de gran relevancia. ³⁶

Las estatinas ejercen su efecto inmunomodulador y antinflamatorio a través de diferentes mecanismos:

I) Interfieren con la activación de diferentes poblaciones de células T, y afectan, de forma dosis dependiente, la proliferación, la producción de citocinas como IFN-γ, TNF-α, IL-2 e IL-4, y la capacidad migratoria, por disminuir la expresión del factor nuclear NF-kB o aumentar la expresión de los supresores de señalización de citocinas 3 y 7 (SOCS-3 y SOCS-7). Todos estos efectos son mediados por la inhibición de la prenilación.^37-40

II) Disminuyen la adhesión de leucocitos al endotelio y la coestimulación de los linfocitos T por las células presentadoras de antígeno, al interferir con la unión de LFA-1(antígeno asociado a la función linfocitaria) al ICAM-1(molécula de adhesión intercelular 1). ⁴¹

III) Afectan la maduración de células presentadoras de antígeno como células dendríticas, al disminuir la expresión de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase II, de moléculas coestimuladoras (CD83, CD86, CD40), así como del receptor de quimiocinas CCR7.⁴²

IV) Inducen células Treg,⁴³ lo que contribuye con la acción inmunomoduladora de estos fármacos, con lo que disminuye la intensidad y la magnitud de la respuesta inmune.

Así, las estatinas se pueden considerar reguladores sistémicos de la respuesta inmune y, por tanto, pueden ser una alternativa terapéutica para el tratamiento de muchas enfermedades inflamatorias crónicas, incluida el asma.

Se ha propuesto que la inducción de células Treg mediada por las estatinas podría deberse a su acción sobre varios blancos moleculares:

a) inhiben la geranilgeranilación de STAT-3; por lo tanto, inhiben la vía de señalización de la IL-6, lo que favorece la transcripción de FOXP3 y la diferenciación hacia células Treg;⁴⁴
b) inhiben la expresión de Smad 6 y Smad 7, reguladores negativos de la señal del TGF-β potenciando la señalización de TGF-β en una forma dependiente de la geranilgeranilación, lo que promueve la expresión de FOXP3;⁴⁵
c) regulan negativamente la expresión de metiltransferasas de DNA, permitiendo la expresión del gen de FOXP3, y la diferenciación hacia células Treg.⁴⁶

Adicionalmente, estudios previos de nuestro grupo han demostrado que las estatinas también modulan el fenotipo de las células Treg FOXP3+, e incrementan la frecuencia de Treg CTLA-4+ y GITR+ ⁴⁷ este evento podría estar relacionado con el efecto que tienen estos fármacos en la expresión de FOXP3, un hallazgo importante que puede estar asociado con la capacidad funcional de esta población celular.

Efecto de las estatinas en el asma

En modelos murinos de asma inducido por OVA, se ha observado que la administración de estatinas reduce los niveles en suero de IgE específica de OVA, disminuye la hiperreactividad de las vías respiratorias, la infiltración eosinofílica, la hiperplasia causada por la proliferación de las células del músculo liso y de los depósitos de colágeno, así como la resistencia de las vías respiratorias, lo que mejora la distensibilidad pulmonar.^10,30,48-50 En la tabla se destacan los principales efectos de estos fármacos y los posibles mecanismos asociados con el control del asma.

En conjunto, estas evidencias resaltan el potencial que existe en la modulación, tanto de la frecuencia como del fenotipo, de las células Treg a través de fármacos de espectro seguro como las estatinas, para reducir el ambiente inflamatorio y con ello de forma sostenida, los síntomas del asma.

 

CONSIDERACIONES FINALES

La alta prevalencia de enfermedades mediadas por mecanismos inmunes ha estimulado el desarrollo de alternativas de manipulación de este sistema, que permitan disminuir o evitar el daño tisular asociado con la inflamación crónica presente en esas enfermedades, en particular las autoinmunes y alérgicas. Este objetivo se ha logrado, pero solo parcialmente, debido a que compuestos como los GC y otros inmunosupresores tienen un perfil de seguridad muy estrecho. En consecuencia, se insiste en la necesidad de explorar otras alternativas de inmunomodulación que sean más seguras y mejor toleradas, o que se consideren más fisiológicas en el sentido de que actúan sobre blancos celulares específicos y moleculares directamente relacionados con el control de la respuesta inmune.

Las estatinas representan una terapia potencial, considerando que, entre sus múltiples efectos inmunomoduladores, promueven la diferenciación de células Treg y su función supresora, un blanco terapéutico para el control del asma. Estos efectos inmunomoduladores, sumado a su reconocida seguridad, bajo costo y fácil administración a amplios grupos poblacionales, convierten a las estatinas en una alternativa terapéutica promisoria para el tratamiento del asma, las posibilidades de implementar una terapia combinada que permita disminuir las altas dosis de glucocorticoides en pacientes con asma severa o en aquellos que se ven afectados por los efectos secundarios adversos de estos medicamentos.

 

AGRADECIMIENTOS

A Colciencias proyecto Nº. 111556933339 y a Estrategia de sostenibilidad 2014-2015, de la Universidad de Antioquia.

 

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Recibido: enero 6, 2015.
Aceptado: marzo 13, 2015.

 

 

Prof. Paula Andrea Velilla. Grupo Inmunovirología. Facultad de Medicina. Universidad de Antioquia. Calle 70 No. 52-21, Medellín, Colombia.
E-mail: paula.velilla@udea.edu.co