Introducción:
Las leucemias agudas de linaje ambiguo constituyen un grupo heterogéneo de leucemias agudas que no muestran una evidencia clara de diferenciación a lo largo del linaje celular. El diagnóstico definitivo se realiza exclusivamente por las caracterÃsticas inmunofenotÃpicas, con el uso de la citometrÃa de flujo multiparamétrica.
Objetivo:
Actualizar los criterios diagnósticos, la clasificación, el manejo clÃnico y terapéutico de las leucemias agudas de linaje ambiguo.
Métodos:
Se realizó una búsqueda de información cientÃfica relacionada con el tema en libros de textos de HematologÃa ClÃnica y en artÃculos publicados a través de PUBMED en los últimos 10 años. Se hizo un análisis y resumen de la bibliografÃa revisada.
Análisis y sÃntesis de la información:
Las caracterÃsticas morfológicas de las células leucémicas procedentes de los pacientes con leucemias agudas de linaje ambiguo no muestran uniformidad. Pueden encontrarse de forma simultánea blastos de diferentes tamaños y estados de maduración. Estos pueden presentar apariencia linfoide, mieloide, indiferenciada o mixta.
Conclusión:
Las leucemias agudas de linaje ambiguo constituyen un subgrupo de alto riesgo, con un pronóstico desfavorable y una pobre supervivencia global de los enfermos. Su reporte oportuno es indispensable para aunar los criterios de la toma de decisiones terapéuticas en este grupo de pacientes.
Introduction:
Acute leukemias of ambiguous lineage constitute a heterogeneous group of acute leukemias that do not show clear evidence of differentiation along cell lineage. The definitive diagnosis is made exclusively based on immunophenotypic characteristics, with the use of multiparametric flow cytometry.
Objective:
To update the diagnostic criteria, classification, as well as the clinical and therapeutic management of acute leukemias of ambiguous lineage.
Methods:
A search for scientific information related to the subject was carried out in clinical hematology textbooks and in articles published through PUBMED in the last ten years. An analysis and summary of the revised bibliography was carried out.
Information analysis and synthesis:
The morphological characteristics of the leukemic cells from patients with acute leukemia of ambiguous lineage do not show uniformity. Blasts of different sizes and stages of maturation can be found simultaneously. These may appear as lymphoid, myeloid, undifferentiated, or mixed.
Conclusion:
Acute leukemias of ambiguous lineage constitute a high-risk subgroup, with unfavorable prognosis and poor overall patient survival. Its timely report is essential to gather criteria for making therapeutic decisions in this group of patients.
- leucemia aguda;
- linaje ambiguo;
- citometrÃa de flujo.
- acute leukemia;
- ambiguous lineage;
- flow cytometry.
Introducción
Las leucemias agudas de linaje ambiguo (LALA) constituyen un grupo heterogéneo de leucemias agudas que no muestran una evidencia clara de diferenciación a lo largo del linaje celular.1 Representan alrededor de 2 a 5 % del total de leucemias agudas. Tienen una incidencia anual de 0,35 casos por un millón de personas. Afectan con mayor frecuencia al sexo masculino y muestran una distribución bimodal de la edad, con picos en menores de 19 años y en mayores de 60. La edad promedio de presentación es alrededor de los 50 años, menor que la leucemia mieloide aguda (LMA) y mayor que la leucemia linfoide aguda (LLA).1
El diagnóstico definitivo de este tipo de leucemia se realiza exclusivamente por las caracterÃsticas inmunofenotÃpicas, con el uso de la citometrÃa de flujo multiparamétrica. De ahà la importancia de actualizar los criterios diagnósticos, la clasificación, el manejo clÃnico y terapéutico de esta variedad de leucemias agudas.
Métodos
Se realizó una búsqueda de información cientÃfica relacionada con el tema en libros de textos de HematologÃa ClÃnica y en artÃculos publicados a través de PUBMED, en los últimos 10 años. Se utilizaron como palabras clave: leucemia aguda; linaje ambiguo; citometrÃa de flujo. Se hizo un análisis y resumen de la bibliografÃa; se tomaron los aspectos más importantes referidos al tema.
Análisis y sÃntesis de la información
Al igual que en el resto de las leucemias agudas en esta variedad debe existir en la médula ósea un porcentaje igual o mayor que 20 de blastos. Las caracterÃsticas morfológicas de las células leucémicas procedentes de los pacientes con LALA no muestran uniformidad. Pueden encontrarse de forma simultánea blastos de diferentes tamaños y estados de maduración. Estos pueden presentar apariencia linfoide, mieloide, indiferenciada o mixta (Fig.1).2
El diagnóstico definitivo se realiza exclusivamente por las caracterÃsticas inmunofenotÃpicas, con el uso de la citometrÃa de flujo multiparamétrica (CFM).3) Es necesario realizar el análisis de un número igual o mayor que 100 blastos y un total de igual o mayor que 20 000 eventos por cada tubo analizado.
Para la determinación del fenotipo leucémico se debe emplear un panel de anticuerpos monoclonales dirigidos contra los antÃgenos linfoides B y T, mieloides y precursores hematopoyéticos indiferenciados.
Panel de linaje B: CD10, CD19, CD20, CD22, CD79a citoplasmático, CD79b, HLA-DR, cadena pesada µ citoplasmática e inmunoglobulina de superficie.
Panel de linaje T: CD1, CD2, CD3 citoplasmático y de superficie, CD4, CD5, CD7 y CD8.
Panel mieloide: mieloperoxidasa citoplasmática, CD13, CD14, CD15, CD33, CD41, CD42, CD61, CD64, CD71 y CD235a.
Panel de precursores hematopoyéticos indiferenciados: CD133, CD34, CD38, HLA-DR y CD117.
Debe estar presente en todos los paneles el antÃgeno panleucocitario CD45, el cual permitirá la separación y el análisis de las diferentes poblaciones celulares.
Clasificación
En 1995, el grupo europeo para la clasificación de las leucemias agudas (EGIL)4 emitió un sistema de puntuación para la caracterización fenotÃpica de las leucemias hÃbridas, basado en la expresión de los diferentes antÃgenos de diferenciación celular, según la especificidad de linaje, la cual fue adoptada en el año 2001 por la Organización Mundial de la Salud (OMS).
En el 2016, la OMS realizó una actualización de estos criterios e incluyó, la presencia de los reordenamientos citogenéticos y moleculares especÃficos.5
En la actualidad, las LALA se clasifican en dos variedades: leucemias agudas indiferenciadas (LAI) y leucemias agudas de fenotipo mixto (LAFM).
En las LAI, los blastos no expresan antÃgenos de linaje definido, no obstante, sà lo expresan aquellos de los precursores hematopoyéticos inmaduros, tales como: CD133, CD34, CD38, HLA-DR, CD117 y Tdt, respectivamente. Las LAI constituyen leucemias muy raras.
En esta variedad, debe realizarse el diagnóstico diferencial con la LMA-M0 y el subtipo de precursor temprano T. En la variedad M0 con diferenciación mÃnima debe estar expresado además de los antÃgenos inmaduros, CD13 o CD33, lo que indica el linaje mieloide y en el subtipo de precursor temprano T, deben coexistir antÃgenos inmaduros, mieloides y aquellos correspondientes a los primeros estadios de la ontogenia T CD1a-, CD8- y CD5-/débil +. 5
En las LAFM los blastos expresan antÃgenos de más de un linaje celular y se dividen a su vez, en: bifenotÃpicas y bilineales (biclonales) o multilineales. 6,7
En las leucemias agudas bifenotÃpicas se observa una población neoplásica homogénea y los blastos coexpresan antÃgenos correspondientes a varias lÃneas de diferenciación celular. La coexpresión antigénica incluye la combinación de marcadores B/mieloide (Fig. 2), T/mieloide (Fig.3), B/T y trilinaje B/T/mieloide.8,9
En las leucemias agudas bilineales (Fig. 4) o multilineales existen dos o más poblaciones leucémicas, cada una con fenotipos particulares.2,6,7
La suma de estos clones leucémicos debe igualar o superar al 20 % del total de células nucleadas. Estos clones pueden ser linfoides B, T y mieloides, e incluso bifenotÃpicos. La identificación de determinadas aberraciones fenotÃpicas es esencial para diferenciar una pequeña población blástica de los precursores normales.6,7,8,9
Una fuerte expresión del antÃgeno CD19 asociado con al menos otro marcador de linaje B, CD79a o CD22 citoplasmáticos y CD10, CD20 o CD21 de membrana, es suficiente para la atribución de este linaje. Sin embargo, cuando CD19 muestra una débil densidad de expresión deben estar expresados al menos dos de estos antÃgenos. Constituyen también antÃgenos especÃficos de lÃnea linfoide B la cadena pesada µ, las cadenas ligeras к y λ y la inmunoglobulina de superficie que asociada con el antÃgeno CD79b, conforman el receptor de la célula B. 7,8,9,10
Para la asignación de la estirpe T debe estar expresado el antÃgeno CD3 en el citoplasma o la superficie celular asociado con al menos otro marcador de este linaje: CD2, CD5, CD4, CD7 u CD8, respectivamente. Las cadenas α/β y Æ”/ƪ constituyen antÃgenos especÃficos de lÃnea T. 7,8,9
Para definir la progenie mieloide es necesario la expresión de la mieloperoxidasa en el citoplasma celular con al menos otro antÃgeno de estirpe mieloide: CD13, CD14, CD15, CD33, CD41, CD42, CD61, CD64, CD117, CD235a o muramidasa.9
El antÃgeno inmaduro CD117 no se expresa normalmente en el linaje linfoide, excepto en el precursor temprano T y sà en los precursores mieloides.7,8,9,10
La mayorÃa de los investigadores reportan una mayor frecuencia de los clones B/mieloides, seguido de los T/mieloides. Por su parte, los clones leucémicos B/T y trilinajes B/T/mieloides son raros.2,6,8,10
Alteraciones citogenéticas y moleculares
La diferenciación normal de los progenitores en un simple linaje celular es el resultado de la regulación de sucesivos eventos de expresión de determinados factores de transcripción, que ocurren en una secuencia especÃfica o a alteraciones epigenéticas añadidas. Los blastos de los pacientes con LALA muestran múltiples alteraciones citogenéticas.11
Las LAI están fundamentalmente relacionadas con alteraciones en los cromosomas 12 y 13 y con el brazo corto del 5.8
En las LAFM con implicación del linaje B, se encuentran con mayor frecuencia las translocaciones t(9;22)/BCR-ABL1 y t((v;11q23)/MLL y cuando involucran al linaje T, la trisomÃa del cromosoma 4.12
En las leucemias agudas bifenotÃficas donde coexisten ambos linajes linfoides B/T, predomina la translocación t(9;17)(p11;q11).8,10
Otras anormalidades citogenéticas encontradas en menor frecuencia, incluyen: dic(7;12), t(X;12), t(1;19) y t(4;11), respectivamente.13
En algunos pacientes se produce un cambio del linaje leucémico tras la quimioterapia, asociada con la translocación KMT2A. Estos casos inicialmente no se presentaron como una LAFM, lo que sugiere que estas lesiones genéticas les confieren el potencial esencial para la plasticidad de linaje.8
Esta translocación aparece con mayor frecuencia en niños especialmente, lactantes. Los blastos de estos enfermos presentan un fenotipo similar al de la LLA de fenotipo B, excepto que un clon pequeño mieloide o monocÃtico está presente de forma concomitante.10
Algunos autores han encontrado mutaciones en los genes NOTCH cuando están presentes antÃgenos linfoides T y mieloides. De forma similar, pueden aparecer mutaciones en los genes RAS y TP53, relacionados con comportamientos clÃnicos más agresivos. Las mutaciones en los genes DNMT3A son más frecuentes en pacientes ancianos.11,12,13
Por su parte, otros investigadores 11) han reportado mutaciones en los genes IKZF1, asà como en los reguladores epigenéticos TET2, EZH2 y ASXL1, respectivamente.
Otros estudios8) han revelado mutaciones en genes WT1 (asociados con la célula madre hematopoyética) y en los genes MN (relacionados con la leucemogénesis).
CaracterÃsticas clÃnicas
Los pacientes con LALA presentan manifestaciones clÃnicas relacionadas con el fallo de la médula ósea, tales como: fatiga, sangramientos e infecciones, producto de la anemia, la trombocitopenia y la disminución tanto en el número como en la función de los leucocitos y por la supresión general que tiene lugar en el sistema inmunológico.14
Se presentan comúnmente con un conteo normal o aumentado de leucocitos en la sangre periférica, hiperviscosidad y alto grado de infiltración leucémica extramedular.15
Pronóstico
Las LALA constituyen un subtipo de leucemias agudas de alto riesgo, con un pronóstico desfavorable y una pobre supervivencia global (SG) de los enfermos.15
Son considerados como factores de riesgos la edad, el conteo de leucocitos en sangre periférica al inicio de la enfermedad, las alteraciones citogenéticas adversas, la creatinina, el ácido úrico, la infiltración extramedular y la respuesta al tratamiento de inducción de la remisión.11,12,15
Tratamiento
Debido a la versatilidad en los criterios diagnósticos y a las pocas series de pacientes publicadas, aún no existe consenso en los protocolos de tratamiento que se emplean en esta variedad de leucemias agudas.16
La mayorÃa de los grupos de trabajo incluyen inicialmente, los corticoesteroides, seguidos de una quimioterapia similar al de la LLA. En ausencia de respuesta a este tratamiento, adicionan una terapia similar a la de la LMA, con agentes alquilantes.12,13 14
Un menor grupo de investigadores emplean la terapia combinada de leucemia linfoide y mieloide, respectivamente.17
Diferentes investigaciones plantean que la remisión completa se obtuvo mayormente con los protocolos de la LLA, con una SG de 75 a 83 %, mientras que con protocolos de LMA se alcanzaron sobrevidas menores, de 28 a 57 %.16,17
Algunos estudios indican que la terapia combinada resultó ser de igual efectiva cuando se comparó con la terapia de LLA, con una remisión completa de 71 % y 64 %, respectivamente, comparada con 31 % en el caso de tratamiento de LMA. (17
En adultos menores de 40 años se recomienda el uso de los protocolos pediátricos. En los enfermos con t(9;22) positiva, se deben indicar los inhibidores de tirosina quinasas. En pacientes con reordenamiento positivo del gen MLL se emplean inhibidores de enzimas modificadoras de histonas. Aquellos enfermos en quienes no ocurre la remisión de la enfermedad son tributarios de trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos preferentemente, una vez alcanzada la primera remisión.18
Otras opciones de tratamiento para los pacientes quimioresistentes son las terapias de rescate de segunda lÃnea con blinatumomab o con los CAR-T, estos últimos para aquellos pacientes cuyos blastos son CD19 negativos.15,16,17,18
Diferentes razones expuestas por varios investigadores7,18 hacen evidente la pobre evolución clÃnica de este subgrupo de leucemias agudas, entre las que se encuentran: el fenotipo mixto puede indicar que la célula madre leucémica constituye un progenitor multilinaje primitivo quimiorresistente con lenta replicación, los blastos con fenotipo mixto pueden adaptarse al tratamiento, cambiando el fenotipo celular y que algunas LAFM expresan altos niveles de proteÃnas de resistencia multidrogas.
La revisión detallada y el reporte oportuno de las LALA son indispensables para aunar los criterios necesarios para perfeccionar el diagnóstico, la clasificación y la toma de decisiones terapéuticas en este grupo de pacientes.
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- » Recibido: 14/01/2020
- » Aceptado: 25/05/2020
- » Publicado : 01/02/2021