Introducción:
Con el protocolo LPM-TOA para tratamiento de la leucemia promielocÃtica, se han obtenido excelentes resultados, ya que se logra sobrevida global prolongada y posible curación de los enfermos. En la inducción se utilizan dos drogas cardiotóxicas: las antraciclinas y el trióxido de arsénico y en la consolidación los enfermos reciben una dosis elevada de arsénico.
Objetivo:
Evaluar la toxicidad cardÃaca tardÃa en pacientes con leucemia promielocÃtica tratados según el protocolo LPM-TOA.
Métodos:
Se realizó un estudio observacional descriptivo, prospectivo y longitudinal que incluyó 20 pacientes tratados con protocolo LPM-TOA, seguidos en consulta entre enero y julio 2019. Los pacientes tenÃan más de dos años de haber recibido las drogas cardiotóxicas. Se revisaron las historias clÃnicas y se determinó la fracción de eyección ventricular izquierda y la deformidad longitudinal global, mediante ecocardiograma.
Resultados:
Se presentaron hombres y mujeres con igual frecuencia, edad promedio 41,5 ± 11,0 años. Durante la inducción, en menos de la mitad de los enfermos se suspendió el arsénico por elevación del segmento QT corregido; en la mayorÃa solo se suspendió por uno o dos dÃas. La mayor parte de los pacientes tuvo la fracción de eyección ventricular izquierda con valores entre 61 y 70 % y la deformidad longitudinal global fue - 24 - 22 %.
Conclusiones:
En los pacientes estudiados, el tiempo de haber recibido el trióxido de arsénico y la dosis recibida, no influyó en la función cardÃaca.
Introduction:
The PML-ATO protocol for the treatment of promyelocytic leukemia has obtained excellent results, achieving high overall survival rates and the possible healing of patients. Two cardiotoxic drugs are used in the induction process: anthracyclines and arsenic trioxide, whereas during consolidation patients receive a high dose of arsenic.
Objective:
Evaluate the late cardiotoxicity in patients with promyelocytic leukemia treated by the PML-ATO protocol.
Methods:
An observational prospective longitudinal descriptive study was conducted of 20 patients treated with the PML-ATO protocol and followed-up in outpatient consultation from January to July 2019. More than two years had elapsed since the patients received the cardiotoxic drugs. A review was carried out of the patients' medical records and echocardiographic determination was made of left ventricular ejection fraction and overall longitudinal deformity.
Results:
Men and women presented the same frequency; mean age was 41.5 ± 11.0 years. During induction, arsenic was suspended in less than half the patients due to corrected QT elevation. In most it was only suspended for one or two days. Most patients had left ventricular ejection fraction values between 61% and 70%, whereas overall longitudinal deformity was - 24% - 22%.
Conclusions:
In the patients studied, cardiac function was not affected by the time elapsed since arsenic trioxide administration or the dose received.
- leucemia promielocÃtica;
- cardiotoxicidad;
- trióxido de arsénico;
- protocolo LPM-TOA.
- promyelocytic leukemia;
- cardiotoxicity;
- PML-ATO protocol;
- arsenic trioxide.
Introducción
La leucemia promielocÃtica (LPM) es el subtipo M3 en la clasificación FAB de leucemias mieloides agudas (LMA).1 Hasta finales de la década de los ochenta del pasado siglo, el tratamiento de la LPM se basaba en una quimioterapia intensa en la que se combinaba una antraciclina con el arabinósido de citosina, a pesar de que la LPM es muy sensible a este tratamiento y se obtenÃa entre 70 - 85 % de remisiones hematológicas (RH). Un número importante de pacientes fallecÃan durante la fase de inducción, debido a sangrados o infecciones graves producto de la aplasia medular secundaria a la quimioterapia.2 En contraste con las otras LMA, la LPM presenta un alto porcentaje de RH cuando se hace la inducción solo con una antraciclina, como la daunorrubicina o más recientemente la idarrubicina.3,4
En los últimos 30 - 35 años, se ha propuesto un tratamiento alternativo de la LPM mediante métodos de inducción de diferenciación celular. El primer reporte de los resultados con esta nueva terapéutica, lo realizó un grupo de investigadores del Instituto de HematologÃa de Shanghai, en 1988, los que lograron alto porcentaje de RH en pacientes con LPM tratados con ácido trans-retinoico (ATRA, siglas del inglés all-trans retinoic acid).5
Con el ATRA solo se puede lograr la RH de la LPM; sin embargo, la remisión de la enfermedad es de corta duración. La incidencia de recaÃdas se reduce notablemente cuando se asocia quimioterapia intensa en las fases de consolidación y mantenimiento.2,6,7
En 1997, nuevamente investigadores chinos hicieron otro gran aporte para el manejo de la enfermedad, con el uso del trióxido de arsénico (TOA) para lograr una nueva remisión hematológica en pacientes que se encontraban en recaÃda. Múltiples trabajos han demostrado la eficacia del TOA en el rescate de pacientes con LPM en recaÃda, al lograr tasas de remisión que oscilan entre 80 - 100%.8,9,10 En el año 2000, el Instituto de HematologÃa e InmunologÃa (IHI) comenzó a utilizar este medicamento en pacientes que tenÃan recaÃda y con ello logró una nueva RH de la enfermedad en 8 de los 10 enfermos tratados.11
Al comprobarse la eficacia del TOA en el tratamiento de la LPM en recaÃda, varios grupos lo han utilizado como droga de primera lÃnea en el tratamiento de inducción y de consolidación al inicio de la enfermedad, ya sea como medicamento único, asociado al ATRA, a una antraciclina, a ambos, o junto con anticuerpos monoclonales y reportan tasas de RH del 80 -100 % lograda entre los 28 - 42 dÃas de tratamiento.10,12,13
En el año 2007, el IHI confeccionó el protocolo LPM - TOA para el tratamiento de la enfermedad en el que se administra una dosis diaria de TOA desde el momento del diagnóstico hasta la RH de la enfermedad, y además se asocian 3 - 4 dosis de rubidomicina, en dependencia de la edad del paciente.14
En los últimos años con la aparición de nuevos fármacos antineoplásicos, los efectos adversos cardiovasculares han tenido un marcado incremento en frecuencia. El daño del miocardio por quimioterapia, se conoce desde hace más de medio siglo. En 1967 se reportaron los primeros casos de insuficiencia cardiaca en niños que recibieron altas dosis de antraciclÃnas,15,16 además son conocidas las reacciones adversas que provoca el TOA y la cardiotoxicidad es una de las más graves.17
Con el protocolo de tratamiento actual se logran tasas de respuesta completa elevadas, pero pueden presentarse complicaciones que afectan la calidad de vida de los enfermos, e incluso, ponen en peligro su vida. Una de las más graves es la cardiotoxicidad, que se manifiesta por alteraciones en la repolarización ventricular o en el intervalo QT del electrocardiograma (ECG), arritmias ventriculares y supraventriculares, eventos coronarios agudos, pericarditis, miocarditis, etc., que según el momento de aparición se clasifica en:
aguda o subaguda: cuando aparece durante el uso del medicamento o hasta los 14 dÃas después de haberlo usado.
crónica: se presenta antes del año de haber utilizado la droga.
tardÃa: aparece después del año en cualquier momento de la vida.16
Se desconocÃa sà pacientes que recibieron el protocolo LPM - TOA, presentaban tardÃamente algún daño cardÃaco ocasionado por el uso del arsénico, por lo se decidió hacer esta investigación para evaluar la función cardiovascular y relacionarla con la dosis total de arsénico recibida, si fue necesario suspender el TOA por elevación del segmento QTc durante su administración y el tiempo transcurrido desde el fin de la consolidación.
Métodos
Se realizó estudio observacional, descriptivo, prospectivo, de corte longitudinal que incluyó a todos los pacientes adultos con LPM, tratados con el protocolo LPM-TOA en el IHI.
El universo estuvo conformado por 53 pacientes con diagnóstico clÃnico, morfológico y molecular de LPM tratados desde enero 2007 hasta diciembre 2015.
La muestra estuvo conformada por 20 pacientes de ambos sexos tratados con el protocolo LPM - TOA; todos mayores de 18 años y que asistieron a la consulta de leucemias agudas del IHI entre los meses de enero a julio 2019. Todos los pacientes tenÃan dos años o más de haber terminado el tratamiento de consolidación y dieron su consentimiento para la participación en el estudio.
Recolección, procesamiento y análisis de la información.
Los datos demográficos, clÃnicos y de laboratorio se tomaron de la historia clÃnica del enfermo y del estudio ecocardiográfico. Se reflejaron en planilla de recolección de datos y se almacenaron en una hoja de cálculo del programa Excel de Office 16, del sistema operativo Windows’7 utilizando el programa SPSS versión 11.5 para Windows.
Todos los ecocardiogramas los realizó el mismo cardiólogo en el Instituto de CardiologÃa y CirugÃa Cardiovascular, con equipo de la marca: Philips EPIC 7 del año 2017, software 7.1.1 de la Sony donde se estudió la fracción de eyección del ventrÃculo izquierdo (FEVI) y la deformidad longitudinal global (SGL, siglas del inglés strain global longitudinal).
Para su análisis la muestra fue dividida en dos grupos: pacientes en que fue necesario suspender transitoriamente la infusión del TOA por prolongación del segmento QTc en el ECG y pacientes que no presentaron prolongación del segmento QTc.
Se emplearon métodos de estadÃstica descriptiva: media, moda, desviación estándar, porcentajes. En la estadÃstica inferencial la diferencia de porcentajes para comparar variables cualitativas, con una significación de p= 0,05.
Consideraciones éticas
El estudio se condujo de acuerdo con las guÃas propuestas en la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética de la institución, previo a su comienzo. Antes de ser incluidos en el estudio, los pacientes aceptaron su participación después de explicarles de manera comprensiva, la naturaleza, extensión y posibles consecuencias; también se les aclararon los objetivos de la investigación, libertad de pedir información adicional en cualquier momento y su derecho a retirarse del estudio si era su decisión y que esta no comprometerÃa su seguimiento médico. Cada paciente recibió planilla de consentimiento informado, y dieron su aprobación por medio de firma paciente - investigador.
A todos los participantes se les explicó que los resultados serÃan almacenados en computadora y procesados de forma estrictamente confidencial. Los pacientes fueron identificados por número individual y nombres, manteniendo en todo momento la confidencialidad.
Resultados
De los 20 enfermos mayores 18 años tratados según el protocolo LPM - TOA con dos años o más de terminada la fase de consolidación del tratamiento, 10 fueron hombres y 10 mujeres. La edad promedio fue de 41,5 ± 11,0 años, y mediana de 40,5 años. El grupo de edad más frecuente fue 19 - 39 años, con 10 pacientes, seguido del de 50 - 59 años con 5. La variedad morfológica más frecuente fue la hipergranular en 18 enfermos, 90 % de los casos; el resto presentó la variante hipogranular.
Durante la fase de inducción, 13 pacientes tuvieron alguna manifestación cardiovascular. Se presentó hipotensión postural, isquemia miocárdica transitoria, bradicardia e inversión de la onda T, ocho pacientes tuvieron prolongación del segmento QTc en el ECG; de ellos, cuatro tuvieron una sola elevación y en el resto, dos enfermos tuvieron dos elevaciones, uno con tres y uno con cuatro elevaciones (Fig. 1).
Cuando se analizó los dÃas para alcanzar la remisión hematológica y relacionarlo con la prolongación del QTc, se observó, que en el intervalo de 30 - 45 dÃas hubo doce pacientes; nueve de ellos sin elevaciones del segmento QTc. De los pacientes a los que se les suspendió el TOA, en dos se suspendió solo una vez y en el otro fue necesario suspenderlo dos veces. En los dos pacientes del último intervalo, 61-75 dÃas, fue necesario suspender el TOA en una ocasión. La diferencia de porcentajes para muestras independientes tuvo una p = 0.02, significativa al 95 % de certeza, que expresa una relación de asociación entre el lapso de dÃas más corto y la remisión hematológica (Tabla 1).
Al analizar los resultados de los ECG, la FEVI entre 61 - 70 % fue el de mayor registro con 80 % de los casos, seguido con FEVI entre 50 - 59 % con 15 %. En el SGL, 70 % tuvo lÃmites entre -24 y -22, hallada la diferencia de porcentajes con un valor de p = 0,02 en ambos valores ecográficos con una certeza del 95 %. En todos los casos los valores de la FEVI como los de la SGL estuvieron dentro del rango de la normalidad (Tabla 2).
De los pacientes 50 % tenÃan un intervalo de tiempo de haber recibido el TOA entre 6 a 8 años, seguido del intervalo entre 3 a 5 años con 35,0 %.
La dosis de TOA más utilizada durante la inducción fue de 450 mg, en 4 pacientes, seguida de la dosis de 300 mg con 3 enfermos; los otros 13 casos recibieron dosis que oscilaron entre 236 mg (paciente pediátrico) y 750 mg, con mediana 450 mg y media de 412,5 ± 182,3. La dosis dependió del número de dÃas para lograr la RH. El 95 % de los casos recibió 800 mg de TOA durante la consolidación. Un caso recibió 512 mg porque en el inicio de la enfermedad estaba en edad pediátrica en que la dosis a utilizar es de 0,15 mg/kg/dÃa.
Discusión
Como se conoce, la LPM es más frecuente en el adulto joven lo que corresponde con la edad media de los pacientes estudiados; similar a la de un estudio realizado en el Hospital "Dr. Juan Bruno Zayas Alfonso", Santiago de Cuba, que incluyó 17 pacientes adultos con edad promedio 40,8 años para el sexo masculino y 37,5 para el femenino.18
La frecuencia de las variantes morfológicas que se presentaron fue similar a las comunicadas por otros autores, quienes señalan que la hipergranular está presente en más del 50 % de los casos.19,20
Con el protocolo actual del tratamiento, se logran tasas de respuesta completa elevadas, pero pueden presentarse complicaciones que afectan la calidad de vida de los enfermos, e incluso, ponen en peligro su vida. Una de las más graves es la cardiotoxicidad,16,21 por este motivo, es necesario mantener un estricto control de los electrolitos, la hidratación y la determinación del segmento QTc durante las fases de inducción y consolidación en los pacientes.
Suárez-BeyrÃes y otros, señalaron eventos adversos cardiovasculares como, anomalÃas en el ECG, bloqueo auriculo-ventricular y otros tipos de arritmias relacionados con el uso del TOA y su asociación con otros medicamentos, capaces de provocar alteraciones electrolÃticas, 18 que también han sido señaladas por otros autores.16,21
En pacientes que tuvieron prolongación del segmento QTc, se suspendió el TOA por uno o dos dÃas. Sanz y otros, señalaron 15,8 %13 de cardiotoxicidad. Solo a un paciente no se le suspendió el tratamiento, en otro la suspensión fue definitiva por lesión isquémica del miocardio y en el resto, la interrupción fue 2,5 dÃas como promedio; resultando similar, al presente estudio, en que a los enfermos se les suspendió el TOA por uno o dos dÃas.
Entre los años 2012-2016, Ruiz-Mori E y otros, realizaron 62 767 evaluaciones cardiológicas, de ellas 985 fueron motivadas por algún sÃntoma cardiovascular después de la administración de un fármaco antineoplásico. De los efectos adversos cardiovasculares, las arritmias fueron las más frecuentes (41,2 %), seguidas por episodios de angina de pecho (18,7 %). La insuficiencia cardiaca sintomática estuvo presente en el 4,9 %. En las mujeres los eventos adversos más frecuentes fueron las arritmias cardiacas, el derrame pericárdico y la insuficiencia cardiaca, mientras que en los hombres fueron la angina de pecho, la hipertensión arterial y las trombosis venosa.16
En estudio que incluyó a 11 pacientes con LPM en Bangladesh22 tratados con ATRA y TOA sin antraciclinas, cinco (29,4 %) desarrollaron taquicardia, uno falleció debido a una arritmia al dÃa 51 y otro desarrolló una inversión de la onda T sin causa especifica.
Para el diagnóstico de daño cardiovascular en pacientes con antecedentes de haber recibido quimioterapia, se cuenta con un método no invasivo, sensible y efectivo, que es la ecocardiografÃa; mediante ella puede determinarse la FEVI, pues al visualizarse anatómicamente el corazón se facilita el estudio de los parámetros de estructura, función y pueden detectarse alteraciones en pacientes sin manifestaciones clÃnicas evidentes.15
El avance de la tecnologÃa médica (strain bidimensional, ecocardiografÃa tridimensional con contraste), permite evaluaciones muy minuciosas, pero la ecocardiografÃa aún es un método no invasivo, barato y de gran utilidad en el control, manejo y seguimiento de los pacientes que reciben quimio/radioterapia en dosis que pueden afectar al miocardio. La determinación de la FEVI por la ecocardiografÃa antes, durante y después de la quimioterapia es un método accesible y económico, brinda información sobre la función diastólica del ventrÃculo izquierdo, el tamaño de las cámaras ventriculares, el grosor de las paredes, asà como el estado del aparato valvular y subvalvular; de tal forma que esta herramienta seguirá teniendo vigencia en los protocolos de diagnóstico y seguimiento de la cardiotoxicidad.16
La cardiotoxicidad se ha definido con el empleo de diversas clasificaciones. Las guÃas recientes proponen que una reducción de la FEVI > 5 % hasta llegar a un valor < 55 % junto con sÃntomas de insuficiencia cardiaca o una reducción asintomática de la FEVI >10 % hasta llegar a un valor de < 55 % constituyen cardiotoxicidad.23,24
Se han señalado varios factores de riesgo para el desarrollo de la cardiotoxicidad y la dosis acumulativa de la droga parece ser la más importante. Los mecanismos responsables del daño cardÃaco no son bien conocidos, pero se reconoce que la identificación de disfunción ventricular refleja daño miocárdico.16
Aunque la FEVI es el parámetro que se monitorea con mayor frecuencia durante la quimioterapia, su valor pronóstico es todavÃa controvertido. En estudio de 28 pacientes con linfoma no hodgkiniano tratados con doxorrubicina, en dosis bajas acumulativas, se describió una reducción significativa de la FEVI que predecÃa la posterior aparición de cardiotoxicidad.25 En cambio, en otro estudio de 120 pacientes con cáncer de mama que fueron objeto de seguimiento antes, durante y 3 años después del tratamiento con epirrubicina, el monitoreo de la FEVI no mostró una correlación con la posterior aparición de cardiotoxicidad.23 Sin embargo, en otra serie se demostró su utilidad en la evaluación secuencial de la FEVI en la práctica clÃnica.26
Diferentes grupos han evaluado la función cardÃaca posinducción y previo a la consolidación en pacientes en que se usó TOA, North American Intergroup, luego de obtener la RC agregó dos cursos de TOA de 5 dÃas por semana durante 5 semanas con resultados de la función cardiovascular,25,27 similares a los del presente trabajo.
En estudio prospectivo de corte transversal de Wise28) con 1853 adultos sobrevivientes de cáncer en la infancia, se expone aumento de la prevalencia de afecciones cardÃacas en 3-24 % en los sobrevivientes de 30-39 años y 10-37 % en los mayores de 40 años.
La evaluación cardiovascular de los pacientes expuestos a quimioterapia, el análisis del riesgo, la prevención y la mitigación de la lesión cardÃaca, el monitoreo de la función del corazón durante y después de la terapia, el avance en los medicamentos utilizados, la prevención y tratamiento de la cardiotoxicidad, son medidas que se deben tomar de forma interdisciplinaria para lograr un enfoque global del paciente y facilitar una evolución adecuada. Es por esto que surge la Cardio-OncologÃa, como una disciplina necesaria para el enfoque y tratamiento integral de estos pacientes.23,29
En la muestra estudiada no se detectaron signos de compromiso cardiovascular a pesar de que los pacientes recibieron dos drogas cardiotóxicas durante el tratamiento según el protocolo LPM-TOA. Esto pone de manifiesto que el cuidado en la evaluación cardÃaca y monitoreo de electrolitos sistemáticamente durante la terapia garantiza la curación del enfermo sin secuelas cardiovasculares.
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- » Recibido: 10/06/2020
- » Aceptado: 25/09/2020
- » Publicado : 01/03/2021
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