Introducción:
La leucemia linfoide crónica es un trastorno linfoproliferativo caracterizado por la acumulación de linfocitos pequeños de aspecto maduro en sangre periférica, médula ósea y tejidos linfoides con un perÃodo de vida prolongado. Presenta una gran variabilidad clÃnica y genética.
Objetivo:
Describir los aspectos citogenéticos y moleculares de la leucemia linfoide crónica.
Métodos:
Se realizó revisión de la literatura en inglés y español, a través del sitio web PubMed y el motor de búsqueda Google académico, de artÃculos publicados en los últimos 5 años. Se hizo un análisis y resumen de la bibliografÃa revisada.
Desarrollo:
En la leucemia linfoide crónica están presentes alteraciones citogenéticas frecuentes como la deleción de los cromosomas 13q, 11q y 17p, asà como la trisomÃa 12, que unido al conocimiento del estado mutacional del gen de la región variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina, y otras mutaciones somáticas en diferentes genes, asà como a variables clÃnicas y de laboratorio permiten la estratificación pronóstica de los pacientes.
Conclusiones:
El diagnóstico a través de los estudios citogenéticos convencionales estimulados con mitógenos, la hibridación in situ por fluorescencia y la secuenciación génica permite una mayor comprensión de la biologÃa de la enfermedad, asà como tomar decisiones terapéuticas más personalizadas.
Introduction:
Chronic B lymphoid leukemia is a lymphoproliferative disorder characterized by the accumulation of small, mature-looking lymphocytes in peripheral blood, bone marrow and lymphoid tissues with a long life span. It has great clinical and genetic variability.
Objective:
To describe the cytogenetic and molecular aspects of the disease.
Methods:
A review of the literature in English and in Spanish was carried out, in the PubMed website and using the search engine of Google Scholar, for articles published in the last five years. We performed analysis and summary of the reviewed bibliography.
Development:
In chronic lymphoid leukemia, frequent cytogenetic alterations are present such as deletion of chromosomes 13q, 11q and 17p, as well as trisomy 12, which together with the knowledge of the mutational status of the gene for the variable region of the immunoglobulin heavy chain and other somatic mutations in different genes, as well as clinical and laboratory variables allows prognostic stratification of patients.
Conclusions:
Diagnosis through conventional mitogen-stimulated cytogenetic studies, fluorescence in situ hybridization and gene sequencing allow a better understanding of the biology of the disease, as well as making more personalized therapeutic decisions.
- leucemia linfoide crónica;
- alteraciones citogenéticas;
- mutaciones somáticas.
- chronic lymphoid leukemia;
- cytogenetic alterations;
- somatic mutations.
Introducción
La leucemia linfoide crónica (LLC) es un trastorno linfoproliferativo caracterizado por la acumulación de linfocitos pequeños de aspecto maduro en sangre periférica (SP), médula ósea (MO) y tejidos linfoides con un perÃodo de vida prolongado.1
La leucemia linfoide crónica es la leucemia más frecuente en el mundo occidental, a diferencia de la población con ascendencia asiática y del Medio Oriente donde es muy poco frecuente. La edad promedio en el momento del diagnóstico es 71 años y más del 95 % de los pacientes son mayores de 50 años. La proporción entre hombres y mujeres es de 2:1.2,3
Es una enfermedad con un curso clÃnico muy heterogéneo debido a que algunos pacientes viven durante décadas sin complicaciones, mientras que otros fallecen pocos meses después del diagnóstico. Pueden observarse adenopatÃas, esplenomegalia, hepatomegalia, sÃntomas inespecÃficos atribuibles a la anemia (cansancio, malestar general) e inmunosupresión.1,4
Este trabajo tiene como objetivo describir los aspectos citogenéticos y moleculares presentes en la LLC, los cuales entre otras variables clÃnicas y de laboratorio permite la estratificación pronóstica de los pacientes para una mejor decisión terapéutica.
Métodos
Se realizó una revisión de la literatura en inglés y español, publicada en los últimos cinco años, a través del sitio web PubMed y el motor de búsqueda Google Académico. Se emplearon las palabras clave: leucemia linfoide crónica, alteraciones citogenéticas y mutaciones somáticas. Se hizo un análisis y resumen de la bibliografÃa.
Análisis y sÃntesis de la información
Aspectos genéticos
Los factores genéticos familiares contribuyen a una mayor susceptibilidad para la enfermedad. De los pacientes registrados en el Grupo Investigativo de LLC (CLL-CRC, por sus siglas en inglés) constituidos por pacientes de varios centros de investigación de Estados Unidos e Inglaterra, refieren que el 9 % tiene un familiar con la enfermedad. A su vez, los familiares de primer grado de consanguineidad tienen un mayor riesgo de desarrollarla, asà como se observa mayor concordancia entre gemelos monocigóticos que entre dicigóticos.5 Desde el punto de vista ambiental se describe un incremento en veteranos de guerra expuestos al agente naranja, asà como en personas expuestas a insecticidas como organofosforados, carbamatos, fenoxiherbicidas.6
En la leucemia linfoide crónica se han encontrado múltiples alteraciones genéticas que incluyen: aberraciones cromosómicas, mutaciones somáticas en diferentes genes, el estado mutacional del gen de la región variable de la cadena pesada de inmunoglobulina (IGHV), la presencia de polimorfismos de nucleótido simple, asà como alteraciones en ARNs no codificante como los microARNs (miARNs). Estas alteraciones genéticas son útiles para determinar el pronóstico y las estrategias de tratamiento con el advenimiento de nuevos fármacos dirigidos a dianas especÃficas.5,7
Alteraciones cromosómicas
El empleo de las técnicas de citogenética convencional como la de banda G con estimulación mitógena, permite detectar alteraciones clonales en el 40-50 % de los pacientes con LLC, a pesar de que resulta difÃcil obtener resultados en los estudios cromosómicos debido al bajo Ãndice mitótico in vitro de las células leucémicas. Sin embargo, el empleo de la hibridación in situ por fluorescencia (FISH, por sus siglas en inglés) eleva la sensibilidad del análisis citogenético a un nivel superior, por lo cual el 80 % de las anomalÃas pueden ser detectadas por esta técnica de citogenética molecular, lo que permite el establecimiento de grupos de riesgo citogenético.3,8
Aproximadamente el 80 % de los pacientes presentan al menos una de las cuatro alteraciones cromosómicas más comunes: deleción en los cromosomas del(13q), del(11q), del(17p) y trisomÃa 12.5
Deleción 13q [del(13q)]
Las deleciones en el brazo largo del cromosoma 13, del(13q), son las más frecuentes y ocurren en el 55 % de los pacientes con LLC.7) La presencia de esta alteración sin otras anomalÃas cromosómicas está asociada con un buen pronóstico.9
Se ha propuesto que la del(13q) podrÃa clasificarse en dos tipos: las deleciones de tipo I que se dirigen a una región que incluye la región mÃnima eliminada (MDR, por sus siglas en inglés), mientras que las deleciones de tipo II de mayor tamaño incluyen al locus del gen RB1.10
El resultado de una del(13q) puede incluir la pérdida de múltiples genes que contribuyen a la interrupción de un pequeño número de vÃas biológicas clave, causando un grado variable de disfunción de la vÃa.10
En relación a las bases biológicas subyacentes a la del(13q), se ha descrito que el grupo de miARNs, miR-15a y miR16-1 ubicadas en la MDR, regulan la expresión de proteÃnas que pueden inhibir la apoptosis o estar involucradas en la progresión del ciclo celular. Además de estos miARNs, otros genes ubicados en 13q, como DLEU7 podrÃan cooperar en la actividad supresora tumoral. También se ha demostrado que las grandes pérdidas de 13q que involucran al gen RB1, están relacionadas con un tiempo más corto hasta el primer tratamiento (TTFT) y la disminución de la supervivencia general (SG), con relación a aquellas deleciones pequeñas que abarcan solo miR-15a y miR16-1.11,12
La región 13q también se transloca recurrentemente en la LLC; el 10 % de las del(13q) identificadas por FISH están asociados con translocaciones 13q14 detectables por citogenética convencional. Se acepta que la región 13q14 tiene múltiples parejas cromosómicas y que la consecuencia de estos reordenamientos es la pérdida de un gen supresor tumoral en 13q14. La eliminación del locus D13S319 se ha evidenciado ampliamente en casi todos los casos descritos en la literatura.11
Deleción 11q [del(11q)]
Se presenta en el 18 % de los pacientes con LLC. Aparece en edades más jóvenes, presentan adenopatÃas, un curso clÃnico acelerado y tienen una enfermedad de alto riesgo, debido a que afecta al gen ATM, el cual codifica proteÃnas responsables de la reparación del ADN.13
Estas deleciones son muy variables en tamaño, siendo mayores de 20 megabases en la mayorÃa de los casos. El MDR incluye bandas cromosómicas 11q22.3-q23.1, región en la que está localizado el gen ATM, entre otros. Pueden clasificarse en deleción clásica o grande (más común) y deleción atÃpica o pequeña (poco frecuente y mayormente asociada con mutaciones en ATM).13,14
Las mutaciones del gen ATM se han estudiado en pacientes con LLC y del(11q). Sin embargo, se han encontrado en solo el 8-30 % de estos pacientes, lo que indica que otros genes podrÃan estar implicados en la patologÃa de las del(11q) en la LLC. Uno de estos genes es BIRC3, que se encuentra cerca del gen ATM, en 11q22.11,13
Desde el punto de vista clÃnico, los pacientes con LLC y del(11q) se caracterizan por linfadenopatÃas grandes y múltiples, y está asociado con factores de peor pronóstico, como los genes IGHV no mutados. Está asociado con una menor SG, asà como un TTFT y duraciones de remisión más corta después de la quimioterapia estándar en comparación con los casos negativos a la del(11q).11
Sin embargo, los tratamientos más recientes basados en quimioinmunoterapia pueden superar la importancia pronóstica adversa de la del(11q) en pacientes no tratados previamente. Se describe que no tiene impacto en la supervivencia libre de progresión (SLP); no obstante, aún falta información con respecto a los estudios de SG. Además, la heterogeneidad genética que se muestra en pacientes con del(11q) puede afectar el resultado clÃnico a largo plazo.11
Deleción 17p [del(17p)]
En el momento del diagnóstico, aproximadamente el 5 % de los pacientes con LLC presentan esta alteración citogenética detectada por citogenética convencional y hasta el 7 % se detecta por FISH.15,16 Esta deleción está asociada con la pérdida del gen TP53 (gen supresor tumoral) y se relaciona con una enfermedad de mayor riesgo que generalmente no responde bien al tratamiento inicial estándar. Por lo que en los pacientes con esta alteración citogenética, el enfoque de tratamiento debe ser diferente.2
Aunque se describe en un número limitado de pacientes, algunos autores sugieren que el mal pronóstico de las deleciones de TP53 podrÃa modificarse cuando la pérdida de 17p es causada por translocaciones recurrentes. Algunos reordenamientos recurrentes que involucran genes como BCL3 y MYC deben considerarse indicadores de mal pronóstico en la estratificación del riesgo genético.11,15
Los pacientes con del(17p) siempre se incluyen en la categorÃa de pronóstico de mayor riesgo, mostrando una SG y SLP menores. Este hallazgo puede explicarse no solo por la desregulación del ciclo celular causada por la pérdida de TP53, sino también por el requerimiento habitual de quimioterapia, ambos predictores independientes de una SG menor. Una vez activa, p53 forma un complejo tetramérico con secuencias especÃficas de ADN de algunos genes implicados en la parada del ciclo celular, reparación del daño en el ADN, inhibición de la angiogénesis e inducción de la apoptosis. Es decir, las alteraciones no solo en TP53 sino a lo largo de todo el eje p53, conducen a una disminución de la SG y a la resistencia a la terapia en la LLC.15,16
TrisomÃa 12 (+12)
Es la segunda alteración cromosómica detectada por FISH al momento del diagnóstico (10-25 %), confiere un riesgo pronóstico intermedio, con tiempo medio para comenzar el tratamiento de 33 meses y una supervivencia global de 114 meses.2,9
En los pacientes con trisomÃa 12, el 70 % aparece de forma aislada y está asociada con del(13q), del(11q), o del(17p) en el 18 %, 8 % y 4 %, respectivamente.17
Se ha descrito asociada también a la t (14;18) (q32; q21) y a la trisomÃa 18, lo cual confiere peor pronóstico independientemente de que estén presentes mutaciones en el gen NOTCH1, cuya desregulación se asocia con el desarrollo tumoral.9
La +12 se consideró como un marcador de riesgo intermedio en el modelo de pronóstico jerárquico inicialmente propuesto; sin embargo, esta categorÃa sigue siendo bastante controvertida. Mientras que los primeros estudios a menudo correlacionaron la +12 con un curso clÃnico más agresivo, las publicaciones recientes tienden a incluirlo en una categorÃa intermedia, o de un riesgo mayor cuando se trata de la trisomÃa asociada a otras alteraciones.17
Las citopenias son frecuentes en los pacientes con +12, se reportan que alrededor del 24 % de ellos desarrollan citopenias durante el curso de su enfermedad. Puede ser debido a fallo en la médula ósea o a enfermedad autoinmune.9
Desde el punto de vista del inmunofenotipo los pacientes con +12, comparados con pacientes con LLC y cariotipo normal muestran una expresión significativamente mayor de CD19, CD22, CD20, CD79b, CD24, CD27, CD38, sIgM, sIgk, and sIgλ y baja expresión de CD43.9
Cariotipos complejos (CC)
El Cariotipo complejo se define por la presencia de tres o más aberraciones cromosómicas (estructurales o numéricas) identificadas por técnicas de bandas cromosómicas y tiene una implicación relevante en la toma de decisiones terapéuticas en pacientes con LLC.18
Uno de los estudios revisados explora los aspectos clÃnicos y biológicos y su asociación con la presencia de CC en los pacientes con LLC. Los autores encuentran que aquellos pacientes con cinco o más alteraciones cromosómicas, definidos como CC altos, muestran uniformemente un resultado clÃnico pobre, independientemente de su estado clÃnico, la presencia de alteraciones en TP53 (deleción del cromosoma17p o mutaciones en TP53), asà como el estado mutacional de IGHV. En contraste con CC con 3 o 4 alteraciones citogenéticas (CC bajo y CC intermedio, respectivamente) quienes mostraron un curso agresivo de la enfermedad solo en presencia de mutaciones en TP53.18
Aspectos moleculares
En la leucemia linfoide crónica se distinguen dos subtipos en dependencia de, si sus células expresan el gen IGHV mutado o no mutado, lo que refleja la etapa de diferenciación normal de las células B del que se originan. Las células de LLC que expresan un IGHV no mutado se originan a partir de una célula B que no se ha diferenciado en los centros germinales, que son los sitios en los ganglios linfáticos donde las células B experimentan hipermutación somática en sus genes de la región variable de las inmunoglobulinas y selección durante una respuesta inmune.
Las células de LLC con IGHV mutado surgen de una célula B poscentro germinal que expresa inmunoglobulina y que ha sufrido hipermutación somática, similar a lo que ocurre en las células B normales durante una respuesta inmune al antÃgeno. Los pacientes con células de LLC que expresan un IGHV no mutado suelen tener una enfermedad más agresiva que los pacientes que expresan un IGHV mutado. Estas mutaciones somáticas son parte natural de la maduración por afinidad de los anticuerpos y, a diferencia de las mutaciones en otros genes, no son patológicas.5,7
Polimorfismos de nucleótido simple (SNP, por sus siglas en inglés)
La alteración en la expresión de los genes que están localizados en o cerca de los SNP puede contribuir al desarrollo de la LLC. Los SNP en el gen IRF4 están asociados con una baja expresión del factor 4 regulador del interferón y la deficiencia de esa proteÃna en el ratón puede producir LLC. El polimorfismo LEF1 se expresa en niveles altos en la LLC y, entre otras funciones, puede mejorar la resistencia a la muerte celular.19
Los microARNs, miR-15a y miR-16-1, disminuyen la expresión de los genes BCL2 y ZAP70. En la LLC familiar se ha descrito un SNP asociado a la reducción de la expresión de estos microARNs, por lo que la expresión de BCL y ZAP70 se encuentra aumentada. Los genes mencionados codifican para proteÃnas antiapoptóticas que confieren un incremento de la resistencia a la muerte celular.12
El SNP en TERT está asociado a un alargamiento de los telómeros en los leucocitos, lo cual posiblemente contribuye a las altas tasas de intercambio de cromátidas hermanas teloméricas que se observan en las células de LLC, esto podrÃa retrasar la erosión de los telómeros que conduce a la sensibilidad celular.20
Mutaciones somáticas
La incorporación de la secuenciación masiva y la secuenciación de próxima generación (NGS, por sus siglas en inglés) en el estudio de la LLC ha permitido un mayor conocimiento sobre la heterogeneidad genética de la entidad. Algunas mutaciones somáticas recurrentes en los genes TP53, ATM, NOTCH1, SF3B1 y BIRC3, entre otros, se han descrito como importantes marcadores de pronóstico y posibles dianas terapéuticas.21
Las mutaciones en el gen TP53 se describen como un marcador de alto riesgo de refractariedad terapéutica y recaÃda temprana. Estos pacientes podrÃan beneficiarse de diferentes enfoques de tratamiento.4,22
El NOTCH1 (neurogenic locus notch homolog protein 1), es el gen que con mayor frecuencia se encuentra mutado en pacientes con LLC, se localiza en el locus 9q34.3, y presenta 34 exones que abarcan 50 kb. Está presente en el 5 % al 10 % de los pacientes al diagnóstico, con un incremento en la frecuencia que alcanza entre el 15 % y el 20 % en los casos resistentes al tratamiento con fludarabina. El gen codifica una proteÃna transmembrana de clase I que funciona como un factor de transcripción ligando activado que es importante en la diferenciación celular, la proliferación y la apoptosis. Las mutaciones de NOTCH1 se acumulan en mayor medida en el exón 34 y constituyen fundamentalmente eventos de corrimiento del marco de lectura y cambios sin sentido. La presencia de estas mutaciones está asociada a un peor pronóstico y una mala respuesta al tratamiento.23) Se reporta una alta frecuencia de mutaciones de NOTCH1 en fases clÃnicas agresivas de LLC y se las identifican como un predictor independiente de mal pronóstico.24
Las mutaciones en el gen SF3B1 se asocian con sitios de empalme aberrantes. Las alteraciones en el empalme se relacionan con la tumorigénesis. En ocasiones las mutaciones en este gen concurren con deleciones 11q23 (52-57 %), en el locus para el gen ATM. Además, se describen pacientes con mutaciones combinadas en ambos genes (SF3B1 y ATM) sin deleción 11q, lo que sugiere que las mutaciones en SF3B1 podrÃan ser funcionalmente sinérgicas con la pérdida de ATM.25
Las mutaciones en SF3B1 y NOTCH1 se observan con frecuencia en la LLC refractaria a la fludarabina, lo que podrÃa constituir un criterio de selección para la quimioterapia.25
Actualmente existe un mayor conocimiento de la biologÃa de la enfermedad, asà como de los cambios moleculares y cromosómicos, de los mecanismos que intervienen en la supervivencia del clon leucémico, para identificar subgrupos pronósticos y lograr una mayor sobrevida de los enfermos.7
El diagnóstico a través de los estudios citogenéticos convencionales estimulados con mitógenos, la citogenética molecular (FISH) y la secuenciación génica permiten un mayor conocimiento de la biologÃa de la LLC en la comprensión de los mecanismos implicados en el proceso de desarrollo y progresión neoplásica, asà como en la toma de decisiones terapéuticas.
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- » Recibido: 09/10/2020
- » Aceptado: 02/12/2020
- » Publicado : 01/06/2021
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