Introducción:
La leucemia linfoide crónica es una neoplasia linfoproliferativa crónica caracterizada por el aumento de una población clonal linfoide disfuncional con inmunofenotipo B (> 95 %) y excepcionalmente T (< 5 %) que afecta sobre todo a personas mayores de 55 años de edad y se incrementa su frecuencia hacia la séptima década de vida.
Objetivo:
Analizar las principales modalidades terapéuticas para el manejo de la leucemia linfoide crónica.
Métodos:
Se realizó una revisión de la literatura, en inglés y español, a través del sitio web PubMed y el motor de búsqueda Google académico de artÃculos publicados en los últimos 5 años. Se hizo un análisis y resumen de la bibliografÃa revisada.
Análisis y sÃntesis de la información:
La leucemia linfoide crónica se consideró durante décadas una enfermedad del paciente añoso, en general de curso indolente, con una evolución impredecible e incurable. El tratamiento de esta enfermedad en los últimos 30 años ha sufrido cambios muy significativos que han repercutido favorablemente en el incremento de la supervivencia global y libre de enfermedad de los pacientes que la padecen.
Conclusión:
Se debe mantener un adecuado seguimiento de los pacientes con leucemia linfoide crónica, pues esto permitirá disminuir en lo posible las complicaciones, la progresión y un aumento de la supervivencia global.
Introduction:
Chronic lymphoid leukemia is a chronic lymphoproliferative neoplasm characterized by the increase of a dysfunctional lymphoid clonal population with immunophenotype B (> 95%) and exceptionally T (<5%), it mainly affects people over 55 years of age, increasing towards the seventh decade of life.
Objective:
To analyze the main therapeutic modalities for the management of chronic lymphoid leukemia.
Methods:
A literature review was carried out, in English and Spanish, through the PubMed website and the academic search engine Google for articles published in the last 5 years. An analysis and summary of the revised bibliography was made.
Analysis and synthesis of the information:
Chronic lymphoid leukemia was considered for decades a disease of the elderly patient, generally of an indolent course, unpredictable and incurable evolution. The treatment of this disease has undergone in the last 30 years very significant changes that have had a favorable impact on the increase in the overall and disease-free survival of patients who suffer from it.
Conclusion:
Adequate follow-up of patients with chronic lymphoid leukemia must be maintained, as this will make it possible to reduce complications, progression and increase overall survival as much as possible.
- leucemia linfoide crónica;
- supervivencia global;
- supervivencia libre de enfermedad;
- tratamiento.
- chronic lymphoid leukemia;
- overall survival;
- free life survival;
- treatment.
Introducción
La leucemia linfoide crónica (LLC) es una neoplasia linfoproliferativa crónica caracterizada por el aumento de una población clonal linfoide disfuncional con inmunofenotipo B (> 95 %) y excepcionalmente T (< 5 %),1 compuesta principalmente por linfocitos B maduros, pequeños, redondos y ligeramente irregulares que se visualizan en sangre periférica, médula ósea, bazo y ganglios linfáticos, asociados con prolinfocitos y parainmunoblastos que forman centros de proliferación en los tejidos infiltrados.1
La leucemia linfoide crónica representa entre 20-30 % de todas las leucemias en los paÃses occidentales con una incidencia anual de aproximadamente, 2 a 3 nuevos casos por 100 000 habitantes, pero es rara en los paÃses asiáticos y africanos (2,5 % del total de las leucemias),2 afecta principalmente a personas mayores de 55 años de edad y se incrementa su frecuencia hacia la séptima década de vida.1) Rara vez se diagnostica por debajo de los 30 años; con una media en el momento del diagnóstico entre 60 y 75 años, es más frecuente en el hombre con una relación hombre-mujer de 1,5 - 2,0:1.2)
La fisiopatologÃa de la LLC es de carácter multifactorial, donde se involucran factores ambientales y factores de riesgo de padecerla; entre los que se encuentran el antecedente de inmunodeficiencias, de exposición a tóxicos, la edad avanzada, alteraciones cromosómicas especÃficas y el antecedente familiar de cáncer y neoplasias hematológicas.3 En relación con los factores hereditarios es frecuente encontrar varios casos de esta enfermedad en una sola familia. Debido a esto, los familiares de primera lÃnea de un enfermo con LLC tienen 3 veces más riesgo de presentarla.3,4
Los pacientes con LLC pueden presentar una clÃnica muy amplia al momento del diagnóstico, sin embargo, 70 % de ellos son diagnosticados de forma incidental durante un recuento hematológico de rutina.3) Es una enfermedad heterogénea cuya evolución clÃnico-hematológica puede variar ampliamente de un paciente a otro, por este motivo se han planteado diferentes factores para predecir el curso de la enfermedad y poder seleccionar la conducta más adecuada en cada caso.5,6
En general, los factores pronósticos pueden correlacionarse al menos con cuatro elementos fundamentales: las caracterÃsticas del enfermo con la clÃnica del mismo, las caracterÃsticas de la masa neoplásica y su malignidad dada por los marcadores presentes en el inmunofenotipo, las alteraciones citogenéticas y moleculares presentes y la respuesta terapéutica.7,8
El objetivo de este trabajo es analizar las principales modalidades terapéuticas para el manejo de la leucemia linfoide crónica.
Métodos
Se efectuó una revisión de la literatura a través del sitio web PubMed y el motor de búsqueda Google Académico de artÃculos publicados en los últimos 5 años. Se emplearon como palabras clave: Leucemia linfoide crónica, supervivencia global, supervivencia libre de enfermedad. El 75 % de los trabajos seleccionados fueron artÃculos originales y de revisión publicados entre los años 2016-2020 en los idiomas inglés y español. El 69 % de la bibliografÃa correspondió a 4 años anteriores. Se realizó un análisis y resumen de la bibliografÃa y se tomaron los aspectos más significativos referidos al tema.
Análisis y sÃntesis de la información
Diagnóstico
El diagnóstico requiere de la presencia de linfocitosis en sangre periférica > 5 x 109/ L mantenida por más de 3 meses, por linfocitos pequeños bien diferenciados e infiltración de la médula ósea por más del 30 % de células linfoides bien diferenciadas, la existencia de un componente prolinfocÃtico menor del 55 % en sangre periférica, la expresión inmunofenotÃpica de CD5, CD19, CD20, CD21, CD 23 y CD24 positivos con una débil expresión de Igs de superficie. Kappa o Lambda, y débil o ausente expresión de CD 79b, CD 22 y FCM 7.1,9)
Para la estadificación de la enfermedad existen dos sistemas de estadios. El de Rai, más utilizado en Norteamérica, consta de 5 estadios, pero recientemente ha sido simplificado en tres grupos con diferencias pronosticas significativas y con utilidad para la decisión terapéutica y el de Binet que se utiliza en Europa que consta de tres estadios.3,10,11,12) En relación a la correcta estadificación de los pacientes y la existencia y evaluación de los factores pronósticos de los mismos es que se dirige el tratamiento en la enfermedad.10,13
El tratamiento de esta enfermedad ha sufrido en los últimos 30 años cambios muy significativos que han repercutido favorablemente en el incremento de la supervivencia global y libre de enfermedad de los pacientes que la padecen.
Modalidades terapéuticas
La leucemia linfoide crónica se consideró durante décadas una enfermedad del paciente añoso, en general de curso indolente, evolución impredecible, incurable y con pocas alternativas de tratamiento. Paulatinamente se transformó en una enfermedad con mayores logros y desafÃos terapéuticos, fundamentalmente en los pacientes más jóvenes.4
El tratamiento de la LLC ha sufrido en los últimos 30 años cambios significativos que han repercutido favorablemente en la obtención de respuestas globales (RG), parciales (RP) y completas (RC) e incluso moleculares hasta entonces inalcanzables y se ha logrado un aumento de la supervivencia global (SG) y supervivencia libre de progresión (SLP). A pesar de estos avances es importante resaltar, que el inicio prematuro del tratamiento no mejora la supervivencia de los pacientes y sà un aumento de la toxicidad secundaria a los medicamentos.1
Se debe iniciar el tratamiento en los pacientes que presenten una enfermedad activa tanto al diagnóstico como en las recaÃdas. Existen criterios muy definidos por los grupos de trabajo de la leucemia linfoide crónica como son los siguientes:1,14
Insuficiencia medular progresiva, definida por la presencia o empeoramiento de anemia o trombocitopenia. Generalmente se utilizan valores de Hb < 10 g/dL o de plaquetas < 100 x109/L, aunque en ocasiones pacientes con plaquetas < 100 x109/L pueden permanecer estables durante un largo periodo de tiempo, sin necesidad de tratamiento.
Esplenomegalia masiva (> 6 cm por debajo del reborde costal) progresiva o sintomática.
AdenopatÃas de gran tamaño (> 10 cm) o de crecimiento progresivo o sintomático. Tiempo de duplicación linfocitario ≤ seis meses o incremento > 50% de la linfocitosis en dos meses (únicamente aplicable con linfocitosis > 30x109/L). Se deben excluir otros factores que puedan explicar aumento en la cifra de linfocitos (infecciones, uso de esteroides, etc.).
Anemia y/o trombocitopenias autoinmunes que no responden al tratamiento con corticoides.
Afectación sintomática o funcional de otros órganos o tejidos: piel, riñón, pulmón.
Pérdida de peso (> 10 % en seis meses), astenia, (ECOG ≥2), fiebre > 38 ºC (sin infección durante > 2 semanas) o sudoración nocturna (> 1 mes).
No constituyen criterios para iniciar tratamiento la hipogammaglobulinemia, la existencia de una paraproteÃna monoclonal, la presencia de alteraciones citogenéticas de alto riesgo o la leucocitosis por sà sola.
Una vez que se decide iniciar el tratamiento, se consideran una serie de recomendaciones que están basadas en la evidencia cientÃfica disponible, asà como en la opinión consensuada de los miembros del Grupo Español de Leucemia LinfocÃtica Crónica. Si el paciente es candidato a tratamiento, siempre que sea posible se incluirá en ensayo clÃnico.
Las recomendaciones de tratamiento se basan en la presencia o no de factores pronósticos adversos tales como: del (17p), mutación de TP53, del (11q) y estado mutacional de la región variable de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (IGHV), asà como del estado funcional del paciente, presencia de comorbilidades y tratamientos concomitantes.15 Por todo ello, es imprescindible disponer de toda esta información antes de establecer cualquier indicación terapéutica.16
Los pacientes con del(17p) y/o mutación de TP53 no deben recibir inmunoquimioterapia y por orden de preferencia y con evidencia cientÃfica se debe utilizar en primer lugar el ibrutinib que según los resultados de algunos estudios se describen tasas de RG del 97 %, supervivencia libre de progresión (SLP) del 82 % y supervivencia global del 80 %.16
Si existe contraindicación para el uso del ibrutinib por la existencia de comorbilidades o medicación concomitante que no permita su utilización, se recomienda en primer lugar el venetoclax aunque no hay estudios publicados en primera lÃnea en pacientes con del(17p), la recomendación se basa en los estudios de venetoclax en pacientes en recaÃda o refractarios (R/R).17,18
En el caso de que el paciente no pueda recibir ibrutinib o venetoclax, valorar cuidadosamente la posibilidad de usar rituximab (R) -idelalisib. si se considera que no se usa esta combinación en primera lÃnea de tratamiento.19
Para aquellos pacientes sin del (17p) y/o mutación de TP53, la IGHV mutada, ausencia de del (11q) y que sean menores de 65 años sin comorbilidades, se utilizarÃa en el mismo orden de preferencia:20) la combinación de anticuerpos anti-CD20 y quimioterapia como la fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR); y también puede utilizarse el ibrutinib, como monoterapia o asociado a un anti-CD20 como es el rituximab. Según los datos del estudio reciente de Shanafelt y otros, no se observaron diferencias significativas en cuanto a SLP, en pacientes menores de 70 años con IGHV mutada, tratados con rituximab -ibrutinib versus FCR.20
En los pacientes mayores de 65 años sin comorbilidades se propone en primer lugar la combinación de: rituximab- bendamustina (RB) que ha mostrado una mayor SLP frente a FCR.21 En segundo lugar se usarÃa el ibrutinib, el cual muestra una RG, respuestas completas (RC), SLP y una sobrevida global elevadas, independientemente del estado mutacional de IGHV. ( 22 Un ensayo reciente de Woyach y otros., demuestra ventajas de ibrutinib frente a RB en pacientes mayores de 65 años no tratados, especÃficamente mejorando la SLP.23
En pacientes con comorbilidades que no pueden recibir FCR es el ibrutinib o la combinación de otro anti-CD20 como es el caso del obinutuzumab-clorambucil, quienes han demostrado los mejores resultados en cuanto a SLP y SG.22,24,25
Se reporta que los pacientes mayores de 65 años tratados con ibrutinib tienen un pronóstico similar independientemente del estado mutacional de IGVH y que los pacientes con IGHV no mutada respecto a los que tiene IGHV mutada tratados con FCR tienen peor pronóstico.26,27
Tratamiento de rescate en pacientes en recaÃda/refractarios (R/R)
Las recaÃdas se definen como la evidencia de progresión de la enfermedad en un paciente que previamente habÃa conseguido respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) durante 6 meses.1,14 La detección de enfermedad tras un tratamiento no es motivo suficiente para administrar un tratamiento de rescate, sino que, de nuevo, debe existir enfermedad en actividad.14
Por tanto, los criterios para iniciar tratamiento en estos pacientes son los mismos que se han descrito con anterioridad para iniciar tratamiento de primera lÃnea.1
La elección del tratamiento de rescate en los pacientes con LLC se realizará teniendo en cuenta el tratamiento previo recibido, la presencia de comorbilidades (cardiopatÃa, insuficiencia renal), los tratamientos concomitantes que reciba el paciente (anticoagulantes, antiagregantes) y la disponibilidad de administración y manejo en la unidad de hematologÃa.
En los pacientes con R/R que son refractarios a la inmunoquimioterapia, se recomienda el ibrutinib.28 Su administración produce una mayor SLP y SG que el tratamiento de rescate con inmunoquimioterapia, asà ocurre incluso en los pacientes de alto riesgo fundamentalmente aquellos con presencia de la del (17p), mutación TP53, del (11q) y/o IGHV no mutada.28,29
La combinación de rituximab-venetoclax administrada durante 2 años, ofrece mejor SLP que rituximab bendamustina30 y el uso de rituximab-idelalisib se recomienda para aquellos pacientes en los que no se puede administrar ibrutinib ni venetoclax.30,31
Para los pacientes en R/R o intolerantes al ibrutinib, es recomendable mantener el tratamiento con dicho fármaco hasta el inicio del tratamiento de rescate.32 La suspensión de ibrutinib puede llevar a la progresión súbita de la enfermedad y por orden de preferencia se recomienda: el uso del venetoclax que según O Brien y otros33, en 91 pacientes con LLC R/R que han recibido ibrutinib y no lo hayan tolerado, en estos pacientes se obtiene una RG y una SLP no despreciable. Puede utilizarse también en este grupo la asociación de rituximab-idelalisib.33
En pacientes que presenten recaÃdas posteriores a la utilización de la combinación de rituximab-venetoclax, se sugiere el ibrutinib, considerando que es el pilar de elección en estos enfermos, porque se ha observado una alta tasa de RC y RP con remisiones duraderas.33 Sin embargo el rituximab-idelalisib, aunque se utilice después del venetoclax no parece producir remisiones duraderas.33
Por último, las recomendaciones están encaminadas también a que en los pacientes jóvenes con criterios de enfermedad de alto riesgo y que progresen tras ibrutinib y venetoclax, considerar la posibilidad de trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos o ensayos clÃnicos con células CAR-T.32,33
En la actualidad se continúa trabajando en ensayos clÃnicos buscando mejorar la SLP y SG, incluso hasta la curación de la LLC. Existen varios proyectos en curso, donde se utilizan nuevas generaciones de medicamentos y combinaciones como la de zanubrutinib, obinutuzumab, y venetoclax como primera lÃnea en pacientes sin comorbilidades.
Además, también existe un estudio en fase II que incluye pembrolizumab en monoterapia con idelalisib o ibrutinib en pacientes con LLC en R/R. Y en curso se encuentra un estudio en fase II que involucra el parsaclisib en monoterapia o en combinación con itacitinib en pacientes con enfermedades linfoproliferativas B de forma general.
Se debe mantener un adecuado seguimiento de los pacientes con leucemia linfoide crónica, pues esto permitirá disminuir en lo posible las complicaciones, la progresión y un aumento de la SG, siempre personalizando el tratamiento de los pacientes.
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- » Recibido: 16/10/2020
- » Aceptado: 05/01/2021
- » Publicado : 01/09/2021
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