Introducción:
Las fosfatasas alcalinas (FAL) humanas son indicadores enzimáticos de daño de órganos. Las complicaciones de la drepanocitosis incluyen lesión de órganos debido a la reperfusión, la vasculopatÃa proliferativa y la anemia hemolÃtica.
Objetivo:
Demostrar la utilidad de la determinación de la actividad enzimática de la FAL y la movilidad electroforética de las isoenzimas séricas de FAL en pacientes con drepanocitosis en estado basal y durante las crisis.
Métodos:
Estudio descriptivo, longitudinal, prospectivo en 85 individuos adultos, 25 controles sanos y 60 pacientes, entre enero y diciembre/2018. Variables estudiadas: genotipos (SS/Sβo, SC/Sβ+), edad, sexo, actividad de FAL e isoenzimas por electroforesis en gel de agarosa con y sin lectina: hepática 1 (H1) y (H2); placenta 1(P1), ósea, intestinales 1, 2, 3 (I1.2.3) en estado basal y crisis.
Resultados:
La actividad de la FAL fue significativamente mayor en los pacientes que en los controles. Hubo diferencias significativas en la actividad de la FAL y de la fracción H1+P1/1 de pacientes en estado basal en relación con el grupo control. La actividad de la enzima y las isoenzimas no mostró diferencias significativas entre los genotipos. Igual comportamiento se observó en la actividad de las enzimas e isoenzimas durante las crisis vasoclusivas dolorosas y hepáticas. Se encontraron diferencias significativas en la actividad de la fracción hepática H1+P1/1 entre los grupos de 20-29 y 40-49 años
Conclusiones:
La determinación de la FAL en los pacientes con drepanocitosis es útil y permite establecer un perfil isoenzimático personalizado, con importancia pronóstica como un marcador biológico de alarma.
Introduction:
Human alkaline phosphatases (ALP) are enzymatic indicators of organ damage. Complications of sickle cell disease include injury to organs due to reperfusion injury, proliferative vascular disease, and hemolytic anemia.
Objective:
To demonstrate the usefulness of determing ALP activity and the electrophoretic mobility of the serum ALP isoenzymes in patients with sickle cell disease at base line and during the crises.
Methods:
A descriptive, longitudinal, prospective study was carried out in 85 adult individuals, 25 healthy controls and 60 patients, between January and December/2018. Studied variables: genotypes (SS/SβO, SC/Sβ+), age, sex, ALP activity and isoenzymes by agarose gel electrophoresis with and without lectin: hepatic 1 (H1) and (H2); placenta 1 (P1), bone, intestinal 1, 2, 3 (I1.2.3) in basal state and crisis.
Results:
ALP activity was significantly higher in patients than in controls. Significant differences were found in the activity of the ALP and fraction H1+P1/1 of patients in basal state in relation to the control group. The activity of the enzyme and the isoenzymes showed no significant differences between genotypes. The same behavior was observed in the activity of enzymes and isoenzymes during painful and liver vasooclusive crises. Significant differences were found in the activity of the liver fraction H1+P1/1 between the groups of 20-29 and 40-49 years.
Conclusions:
The determination of the ALP in patients with sickle cell disease is useful and allows to establish a personalized isoenzimatic profile, with prognostic importance as a biological alarm marker.
- drepanocitosis;
- fosfatasa alcalina;
- isoenzimas;
- electroforesis.
- sickle cell disease;
- alkaline phosphatase;
- isoenzymes;
- electrophoresis.
Introducción
La fosfatasa alcalina (FAL) humanas constituyen un sistema de múltiples formas moleculares de enzimas cuya heterogeneidad se debe a factores genéticos y a modificaciones postransduccionales. Se encuentran en todos los tejidos corporales, lo que determina el nombre de cada tipo, cuya estructura quÃmica es diferente, según el lugar del cuerpo donde se produce.1
Las FAL humanas son indicadores enzimáticos de daño en osteoblasto, hÃgado, hueso, intestinos, placenta y riñón. Hay 4 genes que codifican FAL: un gen FAL no especÃfico de tejido localizado en 1p36.12 que se expresa en osteoblastos, hepatocitos, los riñones y la placenta temprana, y los otros 3 tejidos especÃficos de FAL ubicados en 2q37 y expresados principalmente en el intestino, placenta y células germinales.2
Las ventajas diagnósticas del análisis de isoenzimas de la FAL radican en que se realizan por métodos semicuantitativos, como la electroforesis en geles de agarosa.3,4) La importancia de la medición de la FAL en el suero no ha disminuido durante medio siglo transcurrido desde su introducción en enzimologÃa de diagnóstico; de hecho, el crecimiento del perfil bioquÃmico multiparamétrico ha consolidado su posición entre las pruebas realizadas con más frecuencia en quÃmica clÃnica, como un biomarcador de numerosos trastornos y complicaciones que sufren los pacientes con drepanocitosis.5
Las complicaciones de esta enfermedad incluyen lesión en los órganos diana debido al daño por reperfusión, la vasculopatÃa proliferativa y la anemia hemolÃtica. El evento primario en la fisiopatologÃa de la drepanocitosis es la polimerización de la HbS en estado desoxigenado, con la formación de un gel extremadamente viscoso, que distorsiona al hematÃe y disminuye su flexibilidad, lo que produce una anemia hemolÃtica crónica. Los glóbulos rojos con HbS obstruyen los pequeños capilares en la microcirculación y ocasionan una oxigenación deficiente de los tejidos, con el consiguiente daño orgánico.6
La gravedad del cuadro clÃnico en la drepanocitosis es variable entre un paciente y otro, incluso en un mismo paciente en diferentes etapas de la vida lo que influye en la morbiletalidad. Los episodios repetidos de oclusión vascular pueden producir infartos en huesos, músculos, pulmones, bazo y otros órganos.6)
En general, el cuadro hematológico en los pacientes con drepanocitosis y el aumento de algunas pruebas de laboratorio como la FAL, que miden la función hepática, ósea, renal, placenta e intestino, puede ser la expresión de una lesión precoz de esos órganos, cuyo estudio más profundo podrÃa permitir alguna intervención terapéutica para prevenir o detener su evolución, como sucede con la FAL.7,8,9) Un resultado del examen de FAL elevado, se realiza el estudio electroforético de isoenzimas de la FAL, el cual orientara en el posible diagnóstico de una forma más especÃfica.10
Los niveles de FAL superiores a los normales, que causan elevación de FAL de origen hepático pueden dividirse en enfermedades colestásicas extra- e intrahepáticas, y enfermedades infiltrativas.11,12
Existen otras causas que están relacionada con el aumento de la actividad de la FAL asociadas a enfermedades hepáticas, como la colecistitis, hepatitis A, hepatitis B, colestasis, colangitis, cirrosis, enfermedades renales, debilidad de los huesos debido a la deficiencia de vitamina D o calcio.13) Fuera del embarazo, el incremento de los valores de FAL placentaria en suero pueden obedecer a la secreción de un tumor, pero rara vez aumenta el nivel sérico total. La FAL de origen placentario explica algunas complicaciones del embarazo tales como la hipertensi6n, pre eclampsia y amenaza de aborto, que suelen ir acompañadas de un aumento de la concentración sérica de las isoenzimas placentarias.14
La alteración de los niveles séricos de las isoenzimas FAL mediante la electroforesis nos orienta sobre el diagnóstico de la enfermedad que sospechemos ante la clÃnica del paciente gracias a su especificidad. Las isoenzimas hepáticas y óseas son inducidas solo por glicosilación o por modificaciones postraduccionales, por tanto son bastantes parecidas y se deben separar con un tratamiento especial.16) El objetivo de esta investigación fue demostrar la utilidad de la determinación de la actividad enzimática de la FAL y la movilidad electroforética de las isoenzimas séricas de FAL en pacientes con drepanocitosis en estado basal y durante las crisis.
Métodos
Se realizó un estudio descriptivo, longitudinal, prospectivo en 85 individuos, 25 controles sanos y 60 pacientes con drepanocitosis (48 con genotipo SS/Sβo y 12 con SC/Sβ+), 37 femeninos y 23 masculinos atendidos en el Instituto de HematologÃa e InmunologÃa (IHI) entre enero y diciembre 2018. La edad promedio fue de 41.6 años con un rango de 18-70 años de edad. Se realizó una revisión de las historias clÃnica, para recoger la información de los estudios de laboratorio, asà como la evolución hematológica y clÃnica durante la investigación.
La actividad enzimática de la FAL se midió en un analizador quÃmico INLAB240 mediante técnica turbidimétrica. Posteriormente se realizó electroforesis de las isoenzimas en geles de agarosa a pH alcalino en el equipo Hydrasys.
Las variables estudiadas fueron: genotipos (SS/Sβo, SC/Sβ+), edad, sexo, actividad de FAL sérica, movilidad electroforética de isoenzimas con lectina, identificadas como hepática1 (H1) sin lectina identificadas como (H2); placenta 1(P1), ósea (B), intestinales (I1.I2.I3) en 41 pacientes en estado basal y 19 pacientes en crisis.
Como medidas de resumen se emplearon la media y la desviación estándar para las variables cunatitativas y para las cualitativas, se utilizaron las frecuencias absolutas y los porcentajes. Se consideró significativo, todo valor de p < 0,05 para el estadÃgrafo asociado a la prueba. Se solicitó a cada paciente la firma del consentimiento para participar en el estudio según los principios básicos de la Declaración de Helsinki, que contiene las recomendaciones a seguir en la investigación biomédica en seres humanos.17,18
Resultados
Se encontró una actividad de FAL en las mujeres (622,09 UI/L), significativamente mayor que en los controles (124,27 UI/L) (p=0,000), asà como en las fracciones de isoenzimas H1+P1/1 y Ósea/1 tratadas con lectina con respecto al grupo control (p=0,000), (p=0,029), respectivamente (Tabla 1).
| FAL | 124,27 | 21,564 | 622,09 | 356,821 | 0,000* |
| H1+P1/1 | 29,151 | 9,2371 | 47,382 | 15,9000 | 0,000* |
| H1+P1+O/2 | 76,791 | 7,7754 | 73,843 | 14,8867 | 0,528 |
| Oséa/1 | 30,745 | 10,3910 | 41,747 | 26,7261 | 0,029* |
| I1+I2+I3/1 | 10,009 | 6,9551 | 5,433 | 2,6645 | 0,056 |
| Hepat2/1 | 14,727 | 7,6444 | 16,684 | 8,6036 | 0,489 |
FAL: fosfatasa alcalina; H1+P1/1: (hepática 1+Placenta 1 con lectina (1); H1+P1+O/2: hepática +placenta sin lectina (2); Oséa/1: Ósea/1 con lectina; I1+I2+I3 intestinales; Hepat2/1: Hepática 2 con lectina
La actividad de FAL en los pacientes masculinos (448,99 UI/L) fue significativamente mayor que en los controles del mismo sexo (145,71UI/L), asà como en las fracciones de isoenzimas H1+P1/1 tratada con lectina y H1+P1+O/2 sin lectina, respectivamente (Tabla 2).
| FAL | 145,71 | 38,239 | 448,99 | 179,225 | 0,001* |
| H1+P1/1 | 45,136 | 10,8069 | 25,144 | 11,4063 | 0,000* |
| H1+P1+O/2 | 80,286 | 7 4093 | 65,344 | 18,9781 | 0,049* |
| Oséa/1 | 33,664 | 10,8575 | 45,189 | 24,7758 | 0,217 |
| I1+I2+I3/1 | 4,786 | 2,5428 | 5,567 | 2,2544 | 0,462 |
| Hepat2/1 | 14,707 | 7,7067 | 22,209 | 14,0045 | 0,111 |
FAL: fosfatasa alcalina; H1+P1/1: hepática 1+Placenta 1 con lectina (1); H1+P1+O/2: hepática +placenta sin lectina Ósea/2; Oséa/1: Ósea/1 con lectina; I1+I2+I3 intestinales; Hepat2/1: Hepática 2 con lectina
Se encontraron diferencias significativas en la actividad de la FAL y de la fracción H1+P1/1 de pacientes en estado basal en relación con el grupo control. La actividad de la enzima y las isoenzimas no mostró diferencias significativas entre los genotipos (Tabla 3).
| Enzima | Pacientes en estado basal (n=41) | Controles (n=25) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Genotipo SS/Sβo(n=35) | Genotipo SC/Sβ+(n=6) | ||||||
| Media | Desviación estándar | Media | Desviación estándar | Media | Desviación estándar | ||
| FAL | 529,24 | 258,74 | 635,50 | 89,87 | 136,28 | 33,22 | 0,000* |
| H1+P1/1 | 29,23 | 15,09 | 35,21 | 18,94 | 46,12 | 10,00 | 0,000* |
| H1+P1+O/2 | 72,17 | 13,12 | 70,78 | 16,49 | 78,74 | 7,61 | 0,079 |
| Oséa/1 | 38,52 | 24,85 | 45,96 | 26,70 | 32,38 | 10,53 | 0,288 |
| I1+I2+I3/1 | 5,360 | 1,89 | 4,933 | 2,30 | 7,08 | 5,53 | 0,174 |
| Hepat2/1 | 15,671 | 7,64 | 18,56 | 12,77 | 14, 71 | 7,51 | 0,581 |
FAL: fosfatasa alcalina; H1+P1/1: (hepática 1+Placenta 1 con lectina (1)); H1+P1+O/2: hepática +placenta sin lectina (2); Oséa/1:Ósea/1 con lectina; I1+I2+I3 intestinales; Hepat2/1: hepática 2 con lectina
Igual comportamiento se observó en la actividad de las enzimas e isoenzimas durante las crisis vasoclusivas dolorosas y hepáticas, se encontraron diferencias significativas entre los pacientes y el grupo control en la FAL y las fracciones H1+P1/1 y ósea O/1(Tabla 4).
| Controles(n=25) | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Genotipo SS/Sβo(n=13) | Genotipo SC/Sβ+(n=6) | ||||||
| Media | Desviación estándar | Media | Desviación estándar | Media | Desviación estándar | ||
| FAL | 790.,54 | 555,76 | 525,67 | 168,52 | 136,28 | 33,22 | 0,000* |
| I-H1+P1/1 | 25,469 | 15,29 | 24,567 | 13,78 | 41,99 | 10,00 | 0,000* |
| I-H1+P1+O/2 | 77,315 | 18,13 | 66,367 | 23,66 | 78,74 | 7,61 | 0,079 |
| I-Oséa/1 | 50,946 | 28,46 | 41,533 | 31,21 | 32,38 | 10,53 | 0,038* |
| I-I1+I2+I3/1 | 6,038 | 4,22 | 5,250 | 2,27 | 7,08 | 5,53 | 0,174 |
| I-Hepat2/1 | 19,438 | 10,50 | 23,033 | 14,26 | 14,71 | 7,51 | 0,581 |
FAL: fosfatasa alcalina; H1+P1/1: (hepática 1+Placenta 1 con lectina (1)); H1+P1+O/2: hepática +placenta sin lectina (2); Oséa/1: Ósea/1 con lectina; I1+I2+I3 intestinales; Hepat2/1: hepática 2 con lectina
En relación a los grupos de edades, se encontraron diferencias significativas en la actividad de la fracción hepática H1+P1/1 entre los grupos de 20-29 y 40-49 años (Tabla 5).
| Grupos de edades | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 20-29(n=12) | 30-39(n=16) | 40-49(n=7) | 50-59(n=16) | 60 y más(n=9) | ||
| FAL | 675,83±505,40 | 531,93±189,95 | 555,17±191,25 | 641,88 ±416,06 | 554,49±245,46 | 0,79 |
| H1+P1/1 | 23,03 ±10,59 | 26,21 ±15,75 | 45,71 ±16,40 | 28,43 ±15,15 | 26,91 ±12,49 | 0,02* |
| H1+P1+O/2 | 71,66 ±20,61 | 71,50 ±13,89 | 74,61 ±7,96 | 73,75 ±16,56 | 71,95 ±17,19 | 0,98 |
| Ósea/1 | 44,20 ±28,85 | 43,44 ±29,21 | 30,82 ±26,72 | 43,53 ±25,10 | 44,22 ±22,29 | 0,83 |
| I1+I2+I3 | 5,07± 3,36 | 5,15 ±2,20 | 5,31 ±1,38 | 6,27 ±2,93 | 5,13 ±2,31 | 0,70 |
| Hepat2/1 | 19,34 ±15,62 | 19,43 ±8,60 | 16,44 ±4,92 | 15,32 ±5,60 | 16,37 ±10,56 | 0,73 |
FAL: fosfatasa alcalina; H1+P1/1: (hepática 1+Placenta 1 con lectina (1)); H1+P1+O/2: hepática +placenta sin lectina (2); Oséa/1:Ósea/1 con lectina; I1+I2+I3 intestinales; Hepat2/1: hepática 2 con lectina.
Discusión
Pocos son los estudios sobre la actividad de la FAL y sus isoenzimas con relación a la drepanocitosis, en los que hubo predominio del genotipo SS/Sβo,19,20 al igual que la investigación realizada.
La FAL ha sido ampliamente estudiada por diferentes metodologÃas, como el ensayo inmunoradiométrico de dos sitios (IRMA), especialmente útil, valioso y no invasivo.21,22,23,24,25 En el presente estudio se utilizó el método de separación electroforética para medir la actividad de las diferentes isoenzimas según lo reportado en la literatura.26
El valor promedio de FAL en esta investigación en el grupo control fueron ligeramente inferiores a los estudios de Ecuador (175,7 ± 1,134. UI/L), Venezuela (148 ± 39,5 UI/L), México (147 ± 43,7 UI/L,) y Perú (155 ± 41,15 UI/L),27), con valores de referencia entre 100 - 290 UI/L, intervalo en que se encuentra la media determinada en este estudio. Otras investigaciones comunican valores de referencia, pero en rangos similares a los obtenidos en la investigación como: 40 - 140 UI/L en adultos de Colombia; Chile 44 - 147 UI/L y la Federación Mexicana de PatologÃa ClÃnica; para adultos hombres: 75 - 236 UI/L y mujeres de 62 - 232 UI/L.28,29
La presente investigación coincide con Chailurkit y otros. en el aumento de los valores de FAL en las mujeres, no asà en los varones; lo que sugiere que la formación y resorción ósea están estrechamente acopladas al género, la edad y la etapa puberal, en condiciones normales.30)
En la drepanocitosis se observa aumento de la actividad de la FAL en ambos sexos, que está en relación directa con los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad, que llevan a desarrollar osteopenia/osteoporosis debido a la expansión de la médula, o la osteosclerosis debido a la isquemia después de una crisis vasoclusiva.31,32) En esta investigación a pesar de la correspondencia en ambos sexos, se destaca más el sexo femenino sobre todo en los primeros años posteriores a la menopausia probablemente por la deficiencia estrogénica y por el uso de medicamentos antinflamatorios y antidepresivos frecuentemente utilizados por las mujeres.
Se plantea que los niveles más altos de FAL pueden deberse a crisis vasoclusivas asociadas a los huesos en lugar de a la hepatopatÃa, al encontrar elevación significativa de la FAL en pacientes con drepanocitosis. El nivel de la FAL indica la gravedad del daño óseo y es una guÃa útil del progreso en el manejo de los dolores óseos en la drepanocitosis.33,34.35
Los resultados de la electroforesis de isoenzimas de FAL mostraron un perfil caracterizado por: disminución de la isoenzima hepática tratada con lectina. En virtud de que el resultado para la esta isoenzima, puede estar relacionado con las dietas deficientes en proteÃnas o muy bajas en contenido calórico, anemias graves como déficit de vitamina B12, zinc y magnesio, y la deficiencia grave de vitamina C, el cual se acompaña invariablemente de hipofosfatasia.37,38 Aproximadamente 50 % de la actividad de esta enzima deriva del hÃgado, mientras que 50 % proviene del hueso. Toda esta relación está dada por que prácticamente en todos los órganos se pueden producir infartos por oclusión vascular aguda.39
En la crisis hepática aguda, la hepatomegalia de instauración brusca, secuestro hepático y colestasis intrahepática, presentan una basefisiopatológicas común con falciformación intrahepática que determina vasoclusión y congestión de las sinusoides con isquemia tisular y conducen a alteraciones permanentes e irreversibles de los órganos como sucede con el hÃgado.40) Otra de las complicaciones que elevan el valor de la FAL son las infecciones por virus de la hepatitis B y C, la hepatotoxicidad inducida por fármacos, todos estos eventos provocan un aumento de actividad de la FAL y la fracción hepática que confirman la sospecha clÃnica de dichos pacientes.40,41
Los criterios fÃsicos y bioquÃmicos identificaron la FAL ósea como la principal, fracción enzimática que aumenta durante las crisis sintomáticas en la drepanocitosis con una elevada incidencia de infecciones bacterianas, siendo la osteomielitis la segunda infección más frecuente en ellos. La hipoxia relativa existente en los sinusoides de la médula ósea predispone a la falciformación y a la adhesión de los hematÃes y leucocitos con el endotelio, lo que origina múltiples infartos isquémicos de las trabéculas óseas y por tanto las crisis dolorosas. Estos infartos son más frecuentes en la columna vertebral, pelvis y huesos largos siendo el húmero, la tibia y fémur (en ese orden) los huesos largos más comúnmente afectados, sobre todo en su segmento distal.42,43
El aumento de la isoenzima ósea, también está relacionado con la fragilidad ósea en la drepanocitosis debido al efecto de la deficiencia de vitamina D (VD) por la ingesta dietética deficiente de nutrientes formadores de huesos, y se presume la evidencia que sugiere que los niveles de vitamina D son altamente prevalentes entre las personas con drepanocitosis.44) Además estudios recientes sugieren que la sobrecarga de hierro transfusional está asociada con una mayor actividad de los osteoclastos como ocurre en nuestra investigación.
Las diferencias significativas en la actividad de la isoenzima hepática 1+ placenta en los grupos de edades puede obedecer al daño hepático por causas endocrinas, toxicas, crisis vasoclusivas dolorosas y enfermedades autoinmune como suelen presentar los pacientes con drepanocitosis,43) mientras que en el grupo control no se encontraron diferencias significativas en la actividad total de la FAL ni con las diferentes isoenzimas de la FAL.
Las anomalÃas electroforéticas podrÃan detectarse incluso cuando los pacientes están asintomáticos. Los datos actuales sugieren que el nivel de FAL en suero puede ser un indicador del grado, frecuencia y persistencia de lesiones tisulares que ocurren en la drepanocitosis. Además, existe una concordancia entre la gravedad de la crisis, los niveles séricos de FAL y los patrones de isoenzimas, que demuestran la utilidad de la determinación de la actividad total de FAL en estos pacientes y un perfil isoenzimático caracterÃstico para cada grupo de pacientes. Asà como su importancia pronostica como un indicador de alarma en la drepanocitosis, ya que resulta primordial localizar el origen de la FAL y establecer un diagnóstico diferencial de órgano especificidad en el caso de un resultado de FAL elevado, y asà pautar un tratamiento personalizado para cada paciente
Se recomienda la generalización del uso de este marcador en estudios relacionados con daño hepático, óseo y poli medicación de esta enfermedad y realizar el estudio en la embarazada como predictor del compromiso hepático.
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- » Recibido: 04/04/2022
- » Aceptado: 06/06/2022
- » Publicado : 01/12/2022
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