ARTÍCULO DE REVISIÓN
Trasplante haploidéntico de progenitores hematopoyéticos: ua necesidad
Haploidentical hematopoietic transplant: a need
Juan Carlos Jaime Fagundo, Antonio Bencomo Hernández, Sandra Sarduy Saez, Dunahisy Llerena Moreno
Instituto de Hematología e Inmunología. La Habana, Cuba.
RESUMEN
El trasplante de células progenitoras hematopoyéticas es una terapia potencialmente curativa para pacientes con diversas enfermedades; pero solo el 25 - 30 % de estos cuenta con un hermano compatible para el sistema de antígenos leucocitarios humanos. Hace algunos años se ha desarrollado el trasplante con un solo haplotipo idéntico; el que está disponible para la mayoría de los pacientes y se ha llamado trasplante haploidéntico. Se han realizado diferentes intentos para depletar la médula de linfocitos T antes de ser infundida, debido principalmente, a la frecuencia de enfermedad injerto contra huésped en este tipo de trasplante; lo que se asocia con una mayor falla primaria de injerto y a una lenta recuperación inmune. En la actualidad se realizan varios métodos que permiten sortear estos inconvenientes, por lo que este trasplante surge como una alternativa importante para los que no tienen un hermano totalmente compatible y tiene como ventajas que permite escoger entre varios candidatos y evitar la pérdida de tiempo en búsquedas de donantes no familiares.
Palabras clave: trasplante, haploidéntico, haplotipo, HLA, KIRs, NIMA.
ABSTRACT
Hematopoietic
stem cell transplantation is a potentially curative therapy for patients with
various diseases, but only 25- 30% have a compatible donor for human leukocyte
antigen. A few years ago it has been developed a transplant with only one identical
haplotype; which it is available for most patients, and has been called haploidentical
transplantation. There have been attempts to deplete the marrow of T lymphocytes
before being infused, mainly due to the presence graft-versus-host disease,
and this can lead to primary graft failure and a slow immune recovery. At present,
several methods to overcome these drawbacks are made, so this transplantation
emerges as an important alternative for those who do not have a fully matched
sibling and has the advantage that allows choosing between several candidates
and prevents loss of time searching unrelated donor.
Keywords: transplantation, haploidentical, haplotype, HLA, KIRs, NIMA.
INTRODUCCIÓN
El trasplante de células progenitoras hematopoyéticas es una terapia potencialmente curativa para pacientes con diversas enfermedades hematológicas y no hematológicas, pero solo el 25- 30 % de estos cuenta con un hermano compatible para el sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA del inglés human leukocyte antigen ).1-3 En la mayoría de estos pacientes es necesaria la búsqueda de un donante HLA idéntico no relacionado, pero la probabilidad es baja en determinados grupos étnicos. Otra opción ha sido el donante de cordón, con el inconveniente del tiempo desde que inicia la búsqueda hasta que se realiza el trasplante, que puede ser de varios meses, además del reducido número de células que contiene un cordón, por lo que su uso es limitado en pacientes adultos.3,4
Por estas razones un gran número de los pacientes experimentan recaídas o progresión de la enfermedad, en consecuencia el trasplante ya no sería una opción curativa.3,4
Sistema HLA
Uno de los principales bastiones del sistema inmune en la defensa del organismo frente a una agresión externa, es el reconocimiento de los antígenos, después de transformados y presentados a las moléculas de histocompatibilidad. Estas, por tanto, tienen una importante función en el desarrollo y funcionamiento del sistema inmune, por su capacidad de presentar antígenos a los linfocitos T encargados de la defensa. El sistema más conocido es el complejo principal de histocompatibilidad (MHC, del inglés major histocompatibility complex) o HLA en el hombre, cuya característica fundamental es su alto grado de polimorfismo. Este polimorfismo conduce a diferentes especificidades de ligamiento de péptidos por diferentes alelos y podría contribuir a diferencias en la respuesta inmunitaria entre individuos, lo que es muy importante en los trasplantes.6
El sistema HLA consta de más de 200 genes diferentes; de estos, 21 son los importantes y se localizan en el brazo corto del cromosoma 6. Las moléculas HLA son estructuralmente muy polimórficas y se expresan como heterodímeros en la superficie celular. Este polimorfismo ha permitido conocer al menos 1 163 alelos. 5 Estudios familiares demuestran que la recombinación en esta región es rara y el conjunto completo de alelos se hereda, habitualmente, como una unidad denominada haplotipo. El conjunto de los dos haplotipos (uno heredado de cada progenitor) el genotipo del individuo. Este se hereda en codominancia, aunque, algunos estudios han demostrado que ciertas combinaciones de alelos se heredan juntas debido al azar.6,7
ANTECEDENTES Y MÉTODOS UTILIZADOS PARA LA SEPARACIÓN DE CÉLULAS
Hace algunos años se ha desarrollado el trasplante con un solo haplotipo idéntico; lo que se ha llamado, trasplante haploidéntico de células hematopoyéticas. Los primeros reportes de este tipo de trasplante se publicaron a finales de los años 70 del siglo pasado; sus resultados fueron desalentadores, debido principalmente al fallo primario de injerto, la presencia de enfermedad injerto contra huésped (EICH) y la alta mortalidad no asociada con la recaída.8-10
Desde entonces se han realizado diferentes intentos para manipular el injerto y depletar la médula de linfocitos T, antes de ser infundida (tabla). Las primeras depleciones se realizaron para el trasplante de niños con inmunodeficiencias, con el empleo de la aglutinación con soya y la formación de rosetas con hematíes de carnero.11,12 Estos métodos tienen el inconveniente del largo tiempo de realización; que sirven fundamentalmente para las células obtenidas de la sangre medular y no de sangre periférica, además de que con su empleo se produce de una alta incidencia de fallos del injerto.13
Posteriormente se consideró que la infusión de "megadosis" de células CD34+ (10 x 106/kg) era una buena opción para inducción de tolerancia con la eliminación de los linfocitos T, debido a la disminución de la EICH; pero en los casos comunicados hubo una demora en la reconstitución inmune y una alta incidencia de infecciones letales. Más adelante se llegó a la conclusión de que eran necesarios algunos subtipos de linfocitos T para un buen implante y para un mejor efecto injerto contra tumor.14 Además, se ha descrito que se puede aumentar el efecto veto de esta megadosis con la manipulación celular y la expansión en vivo de las células CD34+.15
Otro método utilizado en los trasplantes haploidénticos es la polarización de células T, de Th1 a Th2. Entre las vías para lograrlo está el uso del factor estimulador de colonias granulocíticas (FEC-G), que ha sido reconocido como un mediador de la tolerancia de células T. Su uso produce una activación del gen GATA 3 en los linfocitos CD4+ y los polariza a células Th2, capaces de producir citocinas antinflamatorias como las interleucinas 4 y 10 (IL4, IL10), con ello se logra una disminución de la EICH.16-18
Hace algún tiempo se utiliza con mucho éxito la eliminación de diferentes células T, con depleción de las células CD3+/CD19+, pero esto ha traído como consecuencia un incremento de las infecciones y una disminución del efecto antitumoral, debido a la lenta recuperación inmune que se produce cuando se eliminan estas células.19
Recientemente se ha descrito la depleción de linfocitos TcRαß+/CD19+ de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica. Con este método se puede lograr la reducción de células T de un 4.5-5 log, lo que es similar a la selección positiva de células CD34+.20 Este método permite conservar las células asesinas naturales (NK, del inglés natural killers), monocitos, células dendríticas y linfocitos T γ δ+. Estos últimos son linfocitos no alorreactivos, con importante actividad antitumoral y antinfecciosa. Para lograr esto el método más utilizado es uso del CliniMacs (Miltenyibiotec, Bergisch-Gladbach, German system).21-23
En los últimos años se ha revelado que la ciclofosfamida (CFM) postrasplante es capaz de inducir una tolerancia duradera y mitigar la EICH, después de la infusión de linfocitos incompatibles.24,25 Los linfocitos T alorreactivos, son activados después de la infusión en el receptor y entran en una fase proliferativa que los hace más sensibles al efecto citotóxico de la CFM, 72 horas después de infundidos. Por otro lado las células T no alorreactivas que no están en proliferación, son respetadas por el efecto de la CFM y son capaces de proveer protección contra las infecciones, a corto plazo, y permiten una reconstitución inmune más potente. Además, la CFM postrasplante no afecta el injerto, debido a que las células CD34 + expresan altos niveles de aldehído dehidrogenasa 1 (ALDH-1), que es el principal inactivador de la CFM en el organismo, mientras que los linfocitos reactivos generalmente expresan bajos niveles de esta enzima.26,27 En vivo, el tratamiento con CFM puede establecer una tolerancia bidireccional a través de diferentes mecanismos.28
Luznik et al, describieron tres pasos clave en la inducción de esta tolerancia.29 El primero incluye la destrucción de los linfocitos T alorreactivos de la periferia. Existen evidencias de que hay una diferencia de sensibilidad de las células T no activadas (en inglés, naive) y las células T efectoras, a la acción destructora de la CFM, por lo que una resistencia relativa de las células T efectoras del donante puede contribuir a la reconstitución de las células T periféricas y a la competencia inmune, a largo plazo. Esto es importante dada la lenta recuperación tímica y la disfunción de los linfocitos T después del trasplante.
El segundo paso en la tolerancia inducida por la CFM, en la deleción clonal intratímica de los linfocitos T reactivos del donante. Además de las células T que son transferidas por el injerto, las células T que emergen del timo contribuyen al grupo de células periféricas. Estas células pueden variar los resultados clínicos después del trasplante y afectar el balance de células reguladoras/efectoras. En el último paso hay una falla tardía en la deleción clonal y una emergencia de las células T reguladoras o supresoras.30,31
Luznik también propuso una hipótesis para la inducción de la tolerancia a la CFM, que consta de tres fases: la inducción, transición y mantenimiento. La fase de inducción es caracterizada por la alodepleción selectiva y la eliminación de las células T no específicas. En la fase de transición las fuerzas reguladoras y alorreactivas alcanzan un equilibrio y la tolerancia central se convierte en operacional y, en la fase de mantenimiento, la cual sigue a la administración de la CFM, las respuestas anteriores pueden ser controladas por otros inmunosupresores. Finalmente el desarrollo de la tolerancia y el establecimiento de mecanismos que mantienen este proceso deben permitir retirar toda la inmunosupresión.32,33
Por lo general el haplotrasplante debe considerarseo en las siguientes circunstancias:34
- Cuando no hay un donante HLA idéntico y al menos en tres meses no se encontrará un donante no relacionado compatible o hay progresión inminente de la enfermedad en corto tiempo.
- En recaídas postrasplante, después de 6 meses del primer trasplante (relacionado o no), con buenas condiciones físicas.
Ventajas del trasplante haploidéntico
ü Disponibilidad rápida y cercana de los donantes
ü Posibilidad de volver a donar en caso de rechazo
ü Posibilidad de donación de linfocitos del donante si hay pérdida del quimerismo o recaída postrasplante
ü Mayor efecto injerto contra leucemia
ü Posibilidad de seleccionar al donante según los genes KIRs (del inglés, killer cell Ig-like receptors)
Desventajas del trasplante haploidéntico
ü Intensa alorreactividad bidireccional contra las moléculas HLA alogénicas, con una alta incidencia de rechazo y de EICH
ü Necesidad de depleción de linfocitos in vivo o ex vivo, con recuperación más lenta y mayor número de infecciones
Para la selección del donante haploidéntico deben tenerse presente la existencia o no de anticuerpos HLA del receptor. Una vez que se compruebe que estos no están presentes, entonces se procede a escoger el mejor candidato, teniendo en cuenta los siguientes aspectos:
ü Preferiblemente ABO compatible
ü Estatus respecto al citomegalovirus (CMV), de preferencia negativo
ü Donante masculino
ü Efecto de antígenos maternos no heredados (NIMA, del inglés noninherited maternal antigens)
ü Donante joven
ü Preferir alorreactividad NK del donante
En caso de existencia de anticuerpos anti-HLA, debe considerarse el donante con menor nivel de estos o valorar el tratamiento al receptor con plasmaferesis, con inmunoglobulina G o anticuerpo monoclonal Rituximab.35
Una vez seleccionado el donante, se puede elegir el tipo de trasplante a realizar, que puede ser mieloablativo o no mieloablativo, en dependencia del estado de la enfermedad y del paciente así como la experiencia del centro que lo realiza.36
Alorreactividad NK
En el tema de alorreactividad NK del donante, debe recordarse que estas células son una población de células CD56+CD3− y constituyen aproximadamente el 10 % de los linfocitos periféricos. Ellas participan activamente en la defensa del organismo frente a infecciones y al crecimiento de células tumorales.37
El descubrimiento de receptores presentes en las células NK que reconocen moléculas de histocompatibilidad y que tienen funciones reguladoras de la función de estas células, ha permitido entender su biología. Los receptores NK específicos de antígenos HLA clase I, son un grupo heterogéneo de glicoproteínas que pertenecen a distintas familias de moléculas y se expresan en las células NK, pero también en ciertos linfocitos. Son glicoproteínas codificadas por genes que se localizan en el cromosoma 19q13.4. Dichos receptores pueden ser de tipo inhibidor o activador.38,39
La primera familia incluye receptores de antígenos HLA-I pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas. Originariamente estos receptores se conocieron por su acción inhibidora de la citotoxicidad y se denominaron como KIRs.
Cuando el ligando KIR está ausente o es alterado, como ocurre en infecciones virales o en el desarrollo de tumores, la célula NK no se puede unir a su correspondiente molécula HLA, por lo que se activa y destruye a la célula en cuestión. Este mecanismo de alorreactividad presenta ventajas en el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas de donante haploidéntico, ya que la diferencia entre las células NK del donador y la expresión de las moléculas HLA clase I del receptor, predispone la existencia de una subclase de células NK que no son inhibidas y que tendrán función alorreactiva. Así, la función de NK favorece el efecto injerto contra leucemia y disminución del riesgo de recaída.39
Efecto NIMA
Otro aspecto a tener en cuenta es el llamado efecto NIMA. Se ha documentado que la exposición a los antígenos HLA de la madre, durante el desarrollo intrauterino o la lactancia materna, tiene una influencia inmune que dura toda la vida y puede resultar en un microquimerismo mantenido en la descendencia.
Se ha demostrado que pacientes con un gran número de anticuerpos anti HLA, no han formado anticuerpos contra antígenos maternos HLA no heredados de la madre, por lo que muchos autores prefieren utilizar a la madre como donante.40-43
En resumen, el trasplante haploidéntico constituye una expansión de las oportunidades para aquellos que no cuenten con un donante familiar compatible y para los que la búsqueda de un donante en bancos internacionales lleve al avance de la enfermedad. Las ventajas sobrepasan las desventajas, las técnicas y conocimientos actuales hacen que este sea una gran opción al alcance de la mano para todo paciente. No obstante, se sigue trabajando en lograr una mejor tolerancia y en estrategias para mantener el efecto injerto contra leucemia, mientras se disminuye la enfermedad EICH.
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Recibido: octubre
20, 2016.
Aceptado:
febrero 13, 2017.
Dr. Juan Carlos Jaime Fagundo . Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, La Habana, CP 10800, CUBA. Email: rchematologia@infomed.sld.cu
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